PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明% k9 I& |7 _: b8 l9 H
1.简介
/ {8 ]" l5 d0 ~9 F英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib8 V3 B& V0 E+ @# S' w$ a
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine $ J- H3 E/ n: u/ L6 ] \
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
& y0 \* j" q; a% k+ G; [7 |分子量:410.4; t/ F' _0 [) ^% y9 {. U3 i
研发药厂:诺华制药,Novartis
+ _; O* C- ]8 f临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
I! U5 u; d" E临床药:游离碱=1.1:1* M2 ?" { Z$ ?: d: ]; y
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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# G3 \( @; A' D: j8 e+ [) w2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ' D5 B1 ^1 A' p0 H0 i, U5 f
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
; W7 B0 U7 e2 R2 Z5 D* F* q* ~6 ~8 Qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813$ `8 ?* ^3 L/ S+ |! P, M8 Q
2. 剂量和给药方法0 ~& o5 ?9 w8 e* I7 R
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。# Q7 c" ~4 O/ q5 A
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。: i' S+ S0 m, a7 G6 f
D! o# E0 \, V7 H' }, X9 O& a
3 副作用和处理方法! i" S3 j+ {; |& p" ^& B8 Z1 G
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
/ \: q8 n$ n) W7 C0 ~' E; l# r 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。$ k+ y0 s9 {8 `' {
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
: b) m( y P! V% S. J6 W 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。& V8 F3 g9 Y7 F4 o) H
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。. i: `& c" m& F" F7 |2 h
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
$ I. S' s1 ^7 v2 q(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。; i" ^. E8 f% M& L8 F% n$ f
注:易蒙停的使用8 J* u2 P- r; C, R4 N; p
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 I5 a$ h+ ?! E
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
n I& w( K* ]避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。. N+ [1 t/ X ]% y2 E- A: `3 `
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ f/ o& ?7 `9 U
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 a1 ?# z& E1 ]3 W
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。1 ]( ^, X" V& T' l: H, j9 i
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。/ V" H6 q. g; k8 u" s
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。, K1 U; S1 s* b4 `
四磨汤口服液
# J5 \' |$ X5 g( \- c x: W甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: i- X4 A3 J& L" j
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。9 \/ [6 n: k/ K6 v
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* }' a7 C n6 c) f$ a
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。9 w0 H* H+ e# K" D
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
. }- j% r6 l/ S$ ]8 `(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
3 r6 T/ ^1 Y* Q9 ^心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。1 ?$ D4 q0 Z e, S- X7 w4 f
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。: S$ U; a, J2 `. O
4 背景:4 _+ X3 _# X* [$ s* e( V7 U7 D
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
) Q# l% R% M' T9 w' M方法:
7 i: v1 o4 j b. @& @0 l A& A对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) }+ b( |- u- I$ p6 m! l小组结果:/ ?$ [1 r9 ^: A' G9 S3 ?
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
U$ u! }' n9 F9 J5 [最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
, l: g4 X# H! |" T+ W# mB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。' o9 l) F+ S H( ~, G
结论:# _3 R8 h. v* m6 b+ d! _
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296) ^+ o6 ?) [1 J7 N* f- s, Q
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
. ~, I) E& T# {) A n- Whttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full5 c! g6 n# A% n
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。6 [9 N: _0 H8 X6 c: A' ]
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer5 e" X6 G6 i9 g8 g/ y7 a
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974910 ^7 |! P. H6 C# t
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
0 A! i6 V3 Y8 X" S& V1 ^http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872652 S! O! Y! ?* a& ^7 t; z
5.病人身体要求
+ L. g* U" y2 l# v3 r G* A7 o2 Z(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。3 ]. y! p' c8 `' @7 X: x
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。. K3 j* t* V% j3 ]) x
(3)血小板≥100,000/μL。
) p* r- A" n5 v4 Y, Z. [* m2 U* f(4)血红蛋白≥9克/升。
! s3 d3 w! ]1 Q) \8 T! U8 o" i8 x(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。( z R! z- X0 l7 y C
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。; R3 c$ a0 A% g# W" S
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
' D) z) g v! S(8)能够正常吞咽药物。
1 H# c- f* t! Z+ `' T: o7 r6.适应对象 p4 G5 t5 ], E) j
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
$ E, K3 c0 f$ w; Q一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。& M- b0 g8 K2 V w6 G0 J& b
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling. H' f, O: u7 a- {) S# |( J- ^
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
% N6 z2 y( s' T" ` N- x 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。6 Z& ` i+ E( T5 W8 k+ y- X/ n
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
% Q) W6 t( n7 ^; l+ Jhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
9 Z* H6 a$ X9 ~) o0 m- d9 L" n 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
: A6 T0 j+ Z x; j# `3 H该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 o% I5 U4 U5 p+ L6 B/ o1 b6 _PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
8 ~; e" ]1 H r+ m2 zhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB3 M% o" _8 s: a; t* ]
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
j- [. V* [) T$ Z4 p0 v( m(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
. J0 Y% E9 l5 i6 NEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
, S! \1 J* w, ], U7 J6 ]Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
' w. p* B- {7 ?( Nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 \# m6 u) E* ~, V6 m% M
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/# `# o8 h+ X$ A9 _1 \1 b) F
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
8 T- M. Z4 k7 h5 H b(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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8 G$ d8 g7 [( e9 R5 I3 s- d8 p+ Y/ q; @* c& n: k9 P' Q) W
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的1 f3 _. }4 \) C. ~! U& H% N& E1 I
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