PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- K6 h$ l- \; P; F1.简介
* V1 X- x5 D- q: V/ m5 k英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
$ ~0 E/ V7 s$ y- j/ }; T5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine - r% F1 G1 S$ d
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺5 f' S( S9 E5 V
分子量:410.4+ {& X# @- O+ _: J0 H( j
研发药厂:诺华制药,Novartis
. @& m! Z3 u! m临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9( V8 _+ d# h) V/ P Z; D( f
临床药:游离碱=1.1:1
+ _* S# F6 s+ e4 WPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。$ ~3 A" x' D% X# E
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) B( ^1 x: ]5 m& c+ @& k
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.1 l$ [3 Z5 c6 O! K0 v9 Y; w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888134 e4 \0 b$ A9 A; I8 D
2. 剂量和给药方法1 b6 O. O) ? z8 \6 d# @
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。1 L2 p% [ Q' H; g' m7 s' _7 ?( ?" p
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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- v$ M; A$ k/ W1 }7 W8 k/ f: q3 副作用和处理方法, F, o6 j" b9 k4 `9 S1 R" ?, ~
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。. e6 V# v0 h9 a" W) Z" |9 w
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
# p# f1 N" |2 F A5 N f' s2 ` 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
1 ~: c! b" M% w 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。4 T8 ~" y$ d0 [4 u$ K
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。* s& D$ r+ e& A
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
3 E1 U6 k9 |) T0 _9 x0 z(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。) ^, q$ P0 e' {! O7 q
注:易蒙停的使用
5 I% w; K/ D$ ^5 Z6 ]易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
- N' }' ^$ ~/ P3 d若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。. r' k% n& v" Y/ M8 X/ B; U% B2 B+ C3 j0 I
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# u- r. I" z& c) A
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
& h1 O& ?! o; ]; C( X1 M% D; C: o! P其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。3 T( R8 J! C, R7 u
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。! h$ \. h3 r+ Y9 z* X- E
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
# l' ?$ g2 l1 D6 T$ L& U4 R(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- N- K8 k' C, C( r0 |四磨汤口服液. J* Z. L6 L5 E
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
0 N% R5 l$ E4 k地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。2 V8 N% s( m8 Y, C+ a. t3 h
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。: s" w& o! ^4 t
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
- @. p0 N) y& ~7 @( Q( M+ X(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
% L( z" e V Q |(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。, I! a. J4 J" O4 t$ c T! E
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ E- x8 H1 N; s4 A* _1 S
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 o9 E* s" c) J1 x* a4 背景:
# X& ^" Q! G4 J- S6 f9 J克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
- i& H+ V* Q7 {' E6 |, @& R7 [9 p d2 q方法:
1 N9 W* t+ m; `9 M: \. j# O% [对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
" N1 I% {; I* h% M- b4 [小组结果:. V* z( n: `: }
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
( h# E! ?( m2 K& `6 I' ^最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
6 C7 G9 V- G( @B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。6 I% F+ r4 m. c1 w2 N
结论:. e* `3 O* ^5 k; E7 b j
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
/ A k$ S7 y. N, d$ O/ x5 \4 E(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors' X* w3 Z+ f2 s7 M, R$ a; P
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full) r4 B7 H8 V8 F0 _
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
/ z" I7 _ y$ |(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer3 @5 l+ ~! {! O W
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
& G: T( J U. b: w5 q6 H$ X" s& O(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
' S% X J. ^! y- f, Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
( v% j: t7 M2 M: m1 h5 i. q; P5.病人身体要求
9 r( o* i$ G% s(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。. E' \; H5 c. l* Z% U
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。; j: \) e9 p% {8 y2 c* I
(3)血小板≥100,000/μL。5 C U4 u u7 t2 u% P
(4)血红蛋白≥9克/升。
4 ]; s- X" C' ]# _4 r2 v* I/ H(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! }( V& P2 ?7 }, Z, A(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
* [- H. A2 A- O/ k(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
) ~5 |0 h: ]; Z0 `5 w(8)能够正常吞咽药物。9 h c( Z/ q" Y. G" N8 v' [2 V
6.适应对象 p# K1 C1 V8 ]: y! v
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
2 ~" H+ ^3 n7 B& n一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
* {" U% m, G: R9 m& B9 yCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.2 B6 v3 G5 C) }. ]# F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
9 @+ J& T, B1 r8 d 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' c3 a2 Z- ]: f3 u7 V(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma$ i) P3 ~# m- R) V8 p
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
( a* o8 O0 t; B7 k6 \) {3 s. B 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,3 k1 I1 j' f- Z3 f7 A. Q+ T7 y
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
5 k4 R7 k: U Q; `: s8 l5 _PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
+ h8 D, W- w- e! F, m, f3 R1 ^4 T& ehttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
1 n# E1 o7 P: ?$ x! y$ Y ]- r(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 L! ^+ }; A4 B' A+ E
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。 a; ^6 E! p, A+ z
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
1 h' f+ X4 o" R1 x! x7 [4 M& ] D/ DTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.* b; i7 `/ ]# Q$ J4 G3 `: l8 A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 Y$ t0 j0 ?; a h- W
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/5 I- W& g4 d+ |
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。" A7 e& `) m* }6 D& v; S* C, v/ x
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。0 ?8 Y; J u, k) m
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的% B# w/ W- x/ `* @5 n {
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