PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 7 `% `( c; B: [% g
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* g" a+ I' i9 U0 M+ {5 }7 O老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 1 G5 I+ M( t ]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明6 f' e* G! v9 o: ^
1.简介
- V5 \5 w. v1 L英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib& v- H0 B) D' b3 G$ w
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
3 D, e; t c; T+ T+ q中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺" H7 n5 R, V- W2 S t+ E
分子量:410.4
7 T5 O: E; |4 {: x# B% j研发药厂:诺华制药,Novartis
/ C: V5 i$ X" v6 X# C临床药形态:盐酸盐,分子量:446.98 G2 h+ M$ D8 Y' g* g: F5 d( `
临床药:游离碱=1.1:1% J9 W& X6 v5 v
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。. p" j4 H- B3 ]) Z; M j# |
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ; Y' s1 n4 M- i* A
3 V, }0 O- W6 s7 h2 T9 rIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 k0 n1 i* r- T/ Y% I4 Y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813& Q: c8 m7 {( W. N2 Q$ s
2. 剂量和给药方法
' V1 j* z9 I8 }7 w: }8 cBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。6 W1 w8 z& ^, E. ?1 i
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。5 H+ H2 z8 {/ Y% F2 X9 i" y
2 O: Q1 m- `7 b6 H7 I" `. |
3 副作用和处理方法# {& f% E) y: j' n% P( D
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。$ T/ |* w4 K7 ?$ e0 j4 ?
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。8 A) J0 Y) e5 N# w& T
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。) f, p2 x$ E9 O% Y% F6 e6 l; v9 U
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
" O! U9 g2 L3 L- k3 V5 u0 A(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。2 b3 U/ {. T3 o4 @
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。+ w; g( C' D7 c2 t) p
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。8 _# p' t. N% d2 A- ^5 y+ g
注:易蒙停的使用
: n! S6 [: I% b( F% H易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。1 x0 C5 A* U. U, D3 M- N7 q% g
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' m! E0 p/ f( y* C- Q
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
* z: v* o( X- I/ Q注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, C e8 ~7 K% w, ~' \
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。, q* x Z7 X3 v9 x/ R8 e6 j
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
0 }: A6 d- `5 O6 f& ]7 X/ \(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。6 f/ S" h% C6 [% F% H* {
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。- R: V) s8 _5 K" i! u
四磨汤口服液, r/ a7 R8 `7 H- m2 L$ w5 T
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。6 J3 m2 y/ U. F" q0 k( E. G
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。- F O( w" }* H$ W
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。! \2 K6 z6 C: w% i1 T T
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
0 O3 n1 C" k. P" i4 [( W5 _1 n3 s% s(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! Y& Y- z$ d: H, \) I7 \(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
1 t' a# s2 D$ J" Y心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
`7 x0 E. G2 X( }4 h药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
+ i) l( R5 H! b4 背景:
" h3 t. o1 X/ J克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
4 Z3 d/ Q. I- X" X w5 l9 ^+ E' M方法:/ i# l2 }1 e4 b( o) a0 |; q, [
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
5 V; E1 M) ^& Z) q) O小组结果:
+ p y' u" S/ A15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
& g |* q D6 b$ W( \最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.+ p; R8 r4 y. _0 r: H# B; O8 D- E
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。$ I9 O& @% I8 M
结论:
9 ~; N# m& W7 A; [' ^联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296 M# G( t8 o3 q- M" f3 [9 C# B* ?
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors ?) h' Z6 [! t8 ?* u6 ?. l3 `
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
V. C8 ?" d& W# \2 o0 w一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。2 R" l K" A$ G! b" b. O! F+ `. k
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
* v7 q% N: D) Y! ]: d0 \6 ^! Chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
; ]% Q- Z7 R* O/ k- r" N: ^! S- C8 a(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
/ L* ?' N3 Q3 z! q' ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872651 d9 w# Z& [, k( A Q! D
5.病人身体要求
$ H$ B+ {, z. M6 Z0 J2 Z7 i(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
9 T; }+ {) e; I0 X(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。! x4 i& T& R6 N" S& n
(3)血小板≥100,000/μL。
6 v) u$ t9 Y' K* M5 @% L(4)血红蛋白≥9克/升。
; V* G3 ^0 f5 N0 ]# a9 E O: U(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。! f( D9 E/ I) \# a+ P5 U( t
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
# a5 |. ~% K/ X) v$ m(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
, P7 K( Z% ~9 ]: S) K(8)能够正常吞咽药物。& n |* H& v+ n( n" o7 e }0 m6 }
6.适应对象0 W- w( g3 ^7 n; j4 F, I1 l$ J
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。. G$ |+ N* g' ~1 `5 e% o, N
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
. v' C, D" M4 N! `+ o" lCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* e( S8 ?0 V: {5 x. u X% O8 l# Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
( a. ?% F' S5 I! O+ U 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
% m0 Z( @) t9 `7 m' S: J3 K2 X(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
2 ~$ W# W2 K* w/ t4 Q. uhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 Y! `2 S+ O2 v8 d
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,; O g$ c; T0 b8 V! S- q1 t) d4 V
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。- Z+ r- i: P5 A! q$ ~0 i
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
2 B; p( u2 ^! jhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! _ G, Q! F6 J, k; q1 A% P(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。' D2 z! ~: R4 ]6 v. I4 D9 [, I+ H7 e
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
! z' B2 X$ [) p2 _EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。( Q( J* M% x, f6 T- ?
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
+ E& i8 w/ U& w0 Z' W, }http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 a" c. m' _' H) A/ N4 D0 _http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
( S5 m1 o, v4 }(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
, |( G# u1 @* r0 o/ m) E(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
1 { r' _, \' f0 W$ {, Z) H5 b=========================================================================& J$ w4 L- z8 b; L0 v6 W, r
$ ~- k+ i0 T# P# u8 z/ }BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 2 y/ ?" [* b! z5 R, n9 O- \6 h
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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