PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 9 n. t. s2 J% e% H6 u% [% }1 O
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8 y, ^2 \# y9 Y PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明3 M% F6 h) N( i& w& \
1.简介
# Q4 `- a7 r$ k5 G! m英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib6 J; r) `: `8 ^- X2 i* b
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
( m4 A* M: Y* ~中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
7 x& \, x! g. e! J7 h4 i* |) F, k分子量:410.40 f0 T# l) Y& X- T
研发药厂:诺华制药,Novartis+ w4 c/ V. S8 ?4 v& J
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.95 o7 U2 {8 [& H# J
临床药:游离碱=1.1:15 _% M' h/ s/ _0 e( n+ s; u9 n* l
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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% T, o5 ]: d: f2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 0 C8 B- M4 u2 M& Q X
( }0 L" y8 E* g# ? s$ F, M, uIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor., W+ H: F+ t" W8 T" L
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888134 G, `" w2 i" j3 ]
2. 剂量和给药方法
) M4 h! I, y2 sBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
9 W) O2 w6 c, q每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。. o( g- L' p0 E9 ?- w
3 Y! L! A* [6 i5 y& V( d1 x4 m
3 副作用和处理方法6 |( S( H! L8 @
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。, [5 _/ R; j f; O( Z& h0 w
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。$ s' N( u% j, T! @
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
) I. r4 L1 z& x5 A2 H" Z! s 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
8 i8 {9 ~5 y! Y/ `2 d6 R(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。# q" |9 s7 g6 j: G
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
( X1 I1 `. e; b$ B# M! }(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。$ h; z6 m, J! ]- @6 Q7 F
注:易蒙停的使用
; q8 z! f" y7 [6 y. Q- r) k. T. e易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
7 F3 Q% ]4 R8 i* ?! {4 o8 w若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。1 q A8 ^3 _: y$ f- O' X1 T9 a
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
5 |5 |% N' h9 U H, a4 b+ N注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ V/ c" N+ O) O8 p
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
6 w. Q) p5 [- d* y* r$ |(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
- b- U* T7 {) Q% U6 s, P(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。. r/ S% O5 m- q1 Z% `7 i
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
) N6 d: U4 a1 e) j四磨汤口服液
1 z/ C8 o! Y$ q7 _; X5 }甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。2 `4 v3 z5 x( j J$ H5 A/ k
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。" Y9 x6 T$ G- O! e5 M5 f
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
# t' l' x* \! @6 _( K# u(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。1 a- @" D* B+ |" H% {
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
; C! E* t, Z, ?' r(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
2 z" w3 `( V m! b$ Q( \$ H& ^6 _心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。3 H0 ~! |) c" O# {
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。5 `0 @. g: C; E# v
4 背景:
4 J6 w2 I, p4 m5 q# ^9 ?克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
5 ^1 U2 Q- _ z! ]" d; e6 Z方法:
; t* k7 z5 Y% D8 n% ]对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。1 l8 c) L3 n, d) I
小组结果:
. Z8 `' z4 C! p$ W/ P1 [15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。- B. I. X2 i6 |, A' u
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
5 v; v& w' n( N4 CB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。) M6 z# h- g+ D* S- v7 K* X4 f& P
结论:
' k, k% |3 p% B! H W联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
( k6 f9 i2 { V9 S5 E5 D' ^0 t(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
& H- Q% q( A: P! M# s$ Ghttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full- j8 \3 F) f, m) K2 o
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
: S2 V8 d- _* L(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer6 T- {8 P, s1 C* O
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974911 ~: r1 F5 ~% l- X% v
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
8 k0 k. R+ e/ qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872650 k2 w4 z! C+ m7 p2 C' T
5.病人身体要求
5 i+ [1 m1 _% K+ g( {2 s( Q' n2 |) m* f(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
8 J2 w& Y! Y& n7 Q% ~7 P(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
" ]" M7 `) H- M(3)血小板≥100,000/μL。
% i2 w! W3 [ K# j7 ~. o(4)血红蛋白≥9克/升。& K* D1 e; O) j' D; V. o
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。! l& B {0 b& q- C+ G" `* p. I
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。# m: ~7 V2 X# c I& `
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。5 l$ }2 @$ H2 T" j
(8)能够正常吞咽药物。) k9 [9 ]0 ]. J9 v5 N3 U
6.适应对象' o8 Q" b" c; H7 a. V$ S/ m7 ?# W
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。' d3 ]2 l- C. l/ G* i
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
1 Q6 A9 A9 d0 W& r: {) T9 D) pCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
6 m3 V) |' b1 L& p+ S Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231% M4 h& L: P4 l$ `
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。. r F8 |% ], s9 b. k
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
1 i8 A6 |2 `* k# i/ P: O& mhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614! B2 G1 M1 ~2 M7 i5 i9 `/ v( [
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,* ~, y8 p* I" C8 D, ~- R& e# l
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。* V; U0 D3 I' S; K Z$ W& D) v
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
; Y+ ]5 g1 o Ehttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, l. h" S0 h& s8 t
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
( a5 Q; n2 f5 }: R(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。- R' J* H+ c; v. u3 c
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
5 [- s! D+ L; _/ G& S6 JTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
) _3 N0 G! q$ S8 |% e! Mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
# n) q8 n; S M6 \7 Z3 chttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
* B* n$ Z; I* P- x/ w" ^4 o(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ |) n) c+ o1 L' L
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。' t8 r5 g/ \+ {( X2 b- G1 o
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9 T( y" ]) g' k+ j9 |; x' z O; @) k; G) Z; o
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 3 B7 V {7 u8 t1 C2 H* |0 Y$ \
. }& b2 P* i% _本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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