PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1 @; D' Z* Z2 V' a( P+ _( ]# \1.简介
# h5 _! I# a+ I& s$ Y英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
' a/ \9 ~1 I9 x, {4 B5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
* h1 _. S9 ^' [( [中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺+ F1 k% l" k: j
分子量:410.4
0 l' J1 W4 C9 F# f! d研发药厂:诺华制药,Novartis
2 K6 Z6 A _ [8 ~& n1 j临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
. X" f, ^" v- I/ L. M4 e/ c临床药:游离碱=1.1:1
' i$ L( i. m! `5 r& J& lPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。/ n' l; @( W9 q# {/ T! t4 _
6 s" Z5 B3 q, A6 I! ?2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! ?+ a6 U9 G* L% q0 f7 @$ Z( t7 r
! k( Y W$ `: q1 R m8 iIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
2 ~4 j2 l7 o k6 I" l: L' Phttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
' j: U' D+ b; t$ m0 E0 X9 [2. 剂量和给药方法5 W7 p1 Q b+ t; `" F1 q
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
. J& |' U4 a8 @7 \. ]' _每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。# ~1 m6 c+ R- N, D: {& F- h5 @
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3 副作用和处理方法8 y" C* S9 |$ u P# M' D/ u. u
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。0 J! p: J* h9 b, V( E W, J
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
7 G" h8 U* O; {. V9 s. U0 } 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
1 L' C% q( x+ r0 Z. C+ Y' ? 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
- a* A/ ]% L, E8 v. |; e8 r(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。/ t( p+ k* @0 x4 p- Z6 U) c
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
; `0 Z& F0 @5 j) [# `! o& d(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。& C0 {' t% e1 K4 O4 A, L( ^9 L
注:易蒙停的使用) o8 a S; }2 a! p
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
. Z2 Q" X6 U V: e4 R( u若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。& v9 t6 z i% X
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。- V; J. A, y8 U! m, }/ }1 O _. p3 r
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。3 u$ }; @6 T. G5 V, r
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。% c% c/ a) p0 I) ], |
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。 n! W( I' o& z4 c% k0 ~
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。7 T6 f' a! _) v
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。; b, M$ d6 ~" Q3 F
四磨汤口服液
; S, w5 `1 @9 U3 Y甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
~$ C) N q5 l$ F地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。5 G( j D0 I( T* ? p$ ~
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。$ x. o( T3 s( x; O5 g* w
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
% k! n) Q; P* I, A(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。7 r9 ]" w9 \) Z n j. ` }6 \+ V
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
$ x' S1 F5 K- _3 M! I4 u9 G' F1 \; b心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ d: T+ f0 x1 T; Z
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
8 T* G0 J( I. ?9 v4 背景:
$ X" N7 X4 M' v, ?& u9 s* m# \# H克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.4 E& D; ^+ D1 h$ i
方法:, @: N8 |0 w" {
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。" C3 d! L- p' N
小组结果:
* _- G: @& a8 L# X15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; W) L3 r' w! N$ w1 f最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.& Z8 B- n* y$ k: Z0 L+ x
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
! Q6 N( E/ v2 F5 ]- i- \5 |* Y结论:
/ \/ L( E @7 \; Y0 j+ }联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
2 P6 @* \4 e" T1 `% g& Q(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
$ i% o9 k* s; Qhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full, {+ Q- B6 R u! g% m
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
: I ]" Y T2 m4 p9 d, Q(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
" P, N: c: q3 k3 C% x4 A% g whttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974918 T0 h4 R8 X, r( g
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
2 r) _4 O0 x" }! _" K. _* a3 [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265$ J0 O, \6 b! e3 o1 m* Z5 Q5 g
5.病人身体要求2 [1 ]; r- v& E9 w2 k8 d
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
^9 w/ K. q g8 @* b(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
/ \' `/ d) }/ m7 v! U(3)血小板≥100,000/μL。+ n" D+ ^9 h% K5 M& k' I
(4)血红蛋白≥9克/升。
) D- M1 ^: k1 F$ A2 N1 T( U4 b(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
" Q; ~) N! v& x(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
5 {' ~. Y& w' e; Q& [(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。( N# R9 p$ O* B- T! b$ f
(8)能够正常吞咽药物。
: z; r$ `) X! T9 U: [6.适应对象4 M; Q: }" g0 P
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。9 l) c3 P0 Q: |% r- U* w
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。$ j4 @" L6 E, t8 |- t+ [
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 i; S- V/ s7 f; W* A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231. |3 c" L, E& y4 j
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( T' l$ p5 I# l8 r y6 w(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
& a5 L" }5 r: e- j! rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 w% f" a# S# D! E. K1 E% o( u- i 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,4 `8 g- w2 x. Z r/ C# F# @
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。- K* D+ E, E( g& q2 I
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
9 U/ z! Y% @* m2 A% [http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB0 G9 \9 e8 }+ p* C+ t
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
X5 B ^/ N }' ~2 m4 Z: t: c(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
$ {" r6 |: V: ?5 A/ h5 m# CEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。+ j! L. x# {- V4 V
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
4 N6 c% B _0 Phttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 k! o7 ^: y; Y; M/ d' |( thttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
, Q( c5 e0 _- y( h, H! s(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
! F/ X; N7 `: V% k8 M2 L# P0 E(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
' A. j0 g N3 q0 \! @1 e=========================================================================" x% H/ _9 k6 N1 p! F8 h
7 J$ \9 Q4 z2 [) S0 t8 r- UBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 & N! x7 U- R1 @3 N
7 W( I9 O( E+ T( P* f/ i6 M
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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