TRK抑制剂突破性进展

近期，关于抗肿瘤药物的革命性好消息接连不断。先有首个参照生物标志物而非肿瘤发生位置的广谱抗癌药物PD-1抑制剂Keytruda获得FDA加速批准，引起全世界对分子诊断和跨癌种治疗的关注。这股热度尚未消退，在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，又一项广谱抗癌药物的研究成果掀起了一层巨浪，这个药物就是Larotrectinib，也叫LOXO-101，是首个特异性靶向TRK家族蛋白（包括TRKA，TRKB，TRKC）的药物，在去年7月取得了FDA授予的治疗 NTRK 融合基因阳性实体瘤的突破性药物资格，如今又取得了令人惊喜的研究进展。这为“异病同治”这一精准医学概念又一次加注了新砝码，意味着人类深入分子层面探索肿瘤治疗取得了巨大成功，预示着肿瘤精准医疗时代将真正来临。


“广谱”而“高效”，均因精准而生

LOXO-101的研究成果之所以能引起这么大的轰动，最重要的原因就是它的“广谱”与“高效”。



如上图所示，在十多种儿童和成年人的肿瘤中（包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤），LOXO-101都展现出了非常好的疗效。在全部55名患者中，高达78%的患者出现了缓解（肿瘤缩小>30%），更有2位婴儿纤维肉瘤（IFS）患者的肿瘤达到了完全缓解。

 其中一位年仅2岁小女孩腿上长了个巨大的婴儿纤维肉瘤，而且化疗无效，当时唯一的选择就是截肢。父母面临痛苦选择。万幸，她的肿瘤适合用LOXO-101，4周期治疗后，影像学显示肿物显著退缩，手术切除后病理证实为病理完全缓解（pCR），且术后未遗留任何功能障碍。（如下图）



除了临床缓解率，在其它指标方面，LOXO-101也表现出优异的成绩：

1. 无进展生存期

63%的患者的无进展生存期（PFS）达到了12个月；75%的入组患者，以及93%的发生缓解的患者，目前仍在接受LOXO-101治疗或已接受根治手术（如下图）。

  

2. 安全性

在安全性上，LOXO-101最常见的不良事件包括疲乏、头晕、恶心、贫血、呕吐等。7例（13%）患者因为不良事件而降低剂量，但这7例患者都保持了剂量降低前的疗效（1名完全缓解、5名部分缓解、1名疾病稳定），没有患者因为不良事件中止治疗。（如下图）



3. 耐药后的治疗

在出现进展的6位患者中，5位被检测出solvent-front的突变TRK，这一突变出现在激酶域，直接干扰了LOXO-101与TRKA蛋白的结合。为了克服这一耐药机制，第二代TRK抑制剂LOXO-195也已被研发，并有两名患者在出现LOXO-101耐药后被LOXO-195成功治疗。（如下图）



是什么使得LOXO-101实现了跨癌种的应用和惊人的应答率？

答案就在于它精准地定位了TRK融合基因，因此对不同癌种的TRK融合患者实现了“异病同治”的效果。如同精确制导的导弹，如果定位系统出现了偏差，那对于目标物的打击必定不能彻底；相反，如果定位精确，无论目标物在哪里，都能够实现精准射击。因此，正是“精准”带来了“广谱”和“高效”！

 在TRK融合靶向药物的研发中，LOXO-101并不孤单，同样受到广泛关注的Ignyta公司的Entrectinib也在最近获得了FDA授予的NTRK 融合基因阳性实体瘤的突破性药物资格，并且同样在I期临床中取得了非常优异的成果，现已进入II期试验。不同的是，Entrectinib靶向的不仅是TRK融合，还包括ALK和ROS1融合。在I期试验中，Entrectinib成功地使全部3位TRK融合患者达到了部分缓解。


如何精准检测TRK融合与突变？

TRK家族蛋白是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码，其中，NTRK1编码TRKA，NTRK2编码TRKB，NTRK3编码TRKC。越来越多的研究表明，一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致了多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。（如下图，出自ESMO 2015）



      上图可见，绝大多数的NTRK融合发生在NTRK1和NTRK3。燃石医学的产品朗康、朗清、Oncoscreen和普清都能够精确捕获NTRK1融合，并且覆盖了全部或部分NTRK1外显子区域。对于NTRK3，朗康和Oncoscreen涵盖了全部外显子。 


燃石在检测NTRK基因融合方面具有显著优势：

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在NTRK基因融合方面，基于捕获（Capture）技术的NGS检测尤其更占优势。

这是由于与ELM4-ALK组成了绝大多数ALK融合事件不同，NTRK基因的融合伴侣分布较为零散（如下图），这为检测与分析带来更高的挑战。因此，只有基于Capture技术的NGS检测可以发现既往报道过的或是未报道过的所有融合类型。



燃石的所有产品都是基于Capture技术建库后进行测序的，与基于扩增（Amplicon）的建库技术相比，燃石的检测产品能够在探针的覆盖范围内检测DNA层面所有的融合事件及准确的断点。同时，对全部外显子的覆盖使得燃石产品可以检出NTRK基因的所有已知与未知突变，对于基于突变的耐药机制同样一网打尽，并提供发现创新性耐药机制的有力工具。

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燃石在NTRK融合与突变检测方面已拥有丰富经验

早在LOXO-101这类药物刚开始展露头角并出现个案报道时，燃石就已将NTRK融合与突变加入到了检测panel之中，前瞻性地为NTRK变异患者提供治疗选择。一段时间以来，除了曾经检出较为常见的TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1融合外，燃石还曾经检出未见报道的NTRK1融合：

（1）HRNR-NTRK1（示例：燃石朗康）



（2）TNR-NTRK1（示例：燃石朗清）



（3）EFNA1-NTRK1（示例：燃石朗清）




这将是一个时代的开始

LOXO-101是继Keytruda依据MSI/dMMR状态获批后的又一个在瘤种上广谱却在分子上精准的经典成功案例，二者无一例外取得了非常傲人的应答率，这也是一个经典的篮子试验（basket trial）的成功案例——不管肿瘤来源，只要发现有某种特定基因变异，就加入临床试验，测试新药效果。这是肿瘤精准医疗的巨大进步，也是一个新时代的开始。

 当下，在世界各地，多项基于分子与生物标记物的“异病同治”临床试验正在进行中。以Ignyta公司的产品为例，除了进行中的Entrectinib面向所有TRK融合、ALK融合以及ROS1融合实体瘤患者的basket trial外，RXDX-105针对RET融合实体瘤患者的basket trial也正在I期临床中。另外，也有一批针对BRAF、HER2等基因的basket trial也正在开展中。即使对在肺癌中常见的EGFR基因突变来说，不同的突变类型对不同靶向药物的敏感度也不尽相同，因此找到最为“精准”的药物并将其扩大到其它癌种也将是研究的一个方向。

 相信随着越来越多基于分子与生物标志物的临床试验取得从前无法想象的成功，以及越来越多检测与临床信息横纵结合而产生的真实世界数据带来令人惊艳的发现，攻克肿瘤的梦想将不再遥远。