关于ALK突变阳性肺癌，所有的新药都在这里

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   在中国肺癌患者中，3%～8% 存在ALK 突变。与EGFR突变相类似，ALK 突变在不吸烟患者中比例要大很多，10%～15% 的不吸烟肺癌患者有 ALK 突变。由于突变率较低，药物也相应较少，中国患者将ALK突变称之为黄金突变。

   克唑替尼是目前ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 患者的标准治疗。克唑替尼于2011年在美国上市，2013年在中国上市。NSCLC患者ALK基因重排的发现极大程度上改善了该类亚型患者的临床预后。克唑替尼治疗的客观有效率（objective response rate，ORR）达60%，无进展生存（progression-free survival，PFS）达8-10个月，总生存显著延长。尽管ALK+肺癌患者的获益显著，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，中枢神经系统的转移较为常见。

   目前，针对克唑替尼耐药的第二代 ALK 抑制剂 Alectinib、Ceritinib 均已获得美国FDA批准上市，并且每种药物均有数据支持其对脑转移灶有效。现在让我们一起来看看二代 ALK 抑制剂 Alectinib、Ceritinib以及目前还处于临床试验阶段的三代ALK抑制剂Lorlatinib的效果。

Alectinib(阿雷替尼)针对ALK阳性的亚裔患者（日本）的有效率高达94%
   Alectinib是2015年12月11日被美国FDA批准上市的，用于经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受克唑替尼的ALK阳性的晚期或转移性NSCLC。

   针对经克唑替尼治疗疾病进展或者不耐受克唑替尼的患者，Alectinib治疗的总体反应率在48%--50%。在另外一项大的临床试验中，研究者发现Alectinib针对中枢神经病灶控制率可高达83%，在有中枢神经系统转移的84名患者中，23名患者（27%）的中枢神经系统转移病灶获得了完全缓解，持续反应时间大约为10.3个月。在这23个之前没有接受脑部放疗的患者中，有10位患者也获得了中枢神经系统转移病灶的完全缓解。

   在一项日本研究中，我们更加惊喜的发现，Alectinib针对那些ALK基因突变阳性且没有使用ALK抑制剂的患者，客观反映率高达94%，而且疾病无进展生存时间尚未达到（研究者估计时间超过29个月）。

Ceritinib(色瑞替尼)针对克唑替尼耐药的患者有效率为56%
   Ceritinib(色瑞替尼)是在2014年4月29日由于临床试验表现优异而被批准上市的。当时纳入实验的163例患者中，约一半的患者肿瘤缩小，而且时间长达7个月。

   2014年发表在新英格兰医学杂志上的一篇文章显示，在之前接受过克唑替尼药物治疗的患者中，依然有56%的患者对Ceritinib有反应，这些患者的中位疾病无进展生存时间为6.9个月。
   在这篇文章中，研究者总结道，Ceritinib针对ALK重排的晚期非小细胞肺癌，包括那些接受克唑替尼治疗进展的患者均有效果，不管是哪种突变导致的耐药。

第三代ALK抑制剂lorlatinib总应答率为46%
   在2016ASCO年会上，辉瑞公司公布了第三代ALK/ROS1抑制剂lorlatinib的一项I/II期临床研究的数据。

   该项正在进行中的I期剂量递增研究纳入了未接受过治疗或接受TKI治疗后疾病进展ALK+或ROS+的晚期NSCLC患者。截至2016/1/15，共有54例患者接受lorlatinib治疗，其中41例为ALK+，12例为ROS1+，另外1例不确定；20例患者接受过一种TKI治疗，27例患者接受过至少1种TKI治疗；39例患者在基线时伴有脑转移。

   结果显示，lorlatinib治疗的总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答（95% CI：31-63）。中位PFS为11.4个月（95% CI：3.4-16.6）。另外，lorlatinib还显示出缩小ALK+或ROS+转移性NSCLC患者脑部肿瘤体积的效果。

   大多数ALK+或ROS+转移性NSCLC患者在接受初始治疗后都会发生进展，并很可能发生脑转移。 Lorlatinib是辉瑞在研的新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，在临床前肺癌模型中对ALK和ROS1重排突变显示出了较高活性，具有较强的血脑屏障通过能力，特别开发用于对其他ALK耐药的晚期转移性NSCLC患者。

   ASCO2016发布的早期临床结果显示，lorlatinib对既往接受过治疗的患者或已发生脑转移的NSCLC患者都有很好的治疗效果。