ALK抑制剂比较
' r2 C2 f' d$ \; V$ |1、基本信息
+ s3 V' F- y6 A# N" g, B药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市7 R; z ^8 d& \0 R# T6 _0 P' n
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
9 l6 z: o# ~) P: S# w! `AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床, Q$ z$ M3 y6 ^! d7 S z: \
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市9 I: M( o, _; Y+ j1 d1 f* q; B
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市. X% J6 f* `$ Q8 ^
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床9 i8 Y+ V& E7 Q, B- N4 k6 p
2、有效率比较
1 |3 r3 q7 H e+ e8 c# |1 w药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
/ v8 k6 U: }8 y( `5 W0 l: fCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
- D6 m4 v9 H0 N' R61%（N= 190） 9.8月6 | D, z9 I t# x- N6 c
11.2月 无
& E/ n$ F8 s4 o$ pAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
# A! Y2 c$ F7 k( Z4 F- jCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强7 W7 v( o: S* c4 I" _9 ]; S
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
9 ^- e) ~& P# u. D$ mCrizotinib耐药! G' h" k. S2 E
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
7 x. R7 d* x. [$ x q, v/ k54.5%（N= 47）
* ` z& K) K% l: q) {8 q5 F/ d+ y59.5%（N= 37） 12月" d* A8 m* n! G- y
>4月
9 l* o E5 O" j. V* K5月 强
3 ]3 g. D& `: _% T, ?/ GPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
7 A/ {% T" P0 W* `3 ~/ c注：
8 n1 e. a" d3 A3 F0 M一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
# S- t% V/ L0 |; W
/ v$ ?: N2 J" V4 ]& T
# f9 Q, P; `( U/ ]* w! P3 e
! b$ v* O. ^$ b B4 ~" h( z8 p5 v4 c9 S2 @
% z$ A' N( S6 w- @ F7 R. r
4 i$ @/ y/ G6 k$ d1 K
; C# m2 a3 _* p) a
3、副作用比较% g9 W% L0 C6 i+ ?; K4 i$ M
（1）Crizotinib/克唑替尼& z# |7 Z. U: T. Z
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。4 y7 c, M4 _: A$ W/ x
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。# x0 J# U1 Z# ?' u/ B w
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。, C/ x" y- Y3 e5 U8 |" e: b5 W
（2）AP26113
# V# G6 O! A' X$ l3 u. | 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。/ M6 x9 |6 _5 Q* ^* A
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
3 s7 c3 z$ m" v8 Y( m& E26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
p& A3 @1 }) y8 X0 Z. W（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
$ `2 K- R+ Q$ n; { 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
* q$ {0 V+ `. P6 g7 B3 ~ 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。& n6 }! G5 v$ M& R, K
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。* `1 }$ \4 E" W* E$ J+ |
（4）Alectinib/CH5424802' ?3 X9 n/ y/ c3 c% d2 o* T
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, X" Y2 n, s/ S% u
（5）PF-06463922
- W: V) n1 i- C- h1 y( p6 W 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
- w& I) G- T! y; `) ?, U4、ALK耐药情况+ C0 l/ [2 i8 W; v# J& {
0 y. l- [- X- F# Y' U* ^9 m: v/ m0 T( s: A
3 j2 U3 Q. ^% j! F: e9 M9 E
- s2 P# r6 B' K( y5 R1 l* b* l' x
7 r' A" w) T% `, y. I: C- d
) L1 c+ E; \% p w5 B
. Q% o$ A. @, Y: \; T. a5、靶点比较9 X7 s* q; L4 I) w$ L6 t7 J4 s9 C
8 D0 ?% M8 o2 m9 [( p3 y2 }
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
6 Z! H3 W8 b8 a/ n1 u8 { o3 RL1196M（最常见） × √ √ √ √
6 m- m3 v0 v& X0 J4 L, U6 |G1269A（较常见） × √ √ √ √( r5 a+ p% y8 k$ O
S1206Y × √ √ √ √; }* A+ A; K/ p4 d
G1202R × √ × × √ M W1 A: i5 S
1151Tins × × × √ √; K# t9 Q$ N- m; d6 V) ~
L1152R × √ × √ √
" U& |3 w- U* @2 Y" AC1156Y × √ √ √ √
+ N7 z2 H& b5 S" OF1174L √ √ √ √ √
/ R( A: s9 Y& s6 fI1171T × √ √ × 缺数据
$ Q- c8 l* M& ~- `- {V1180L × √ √ × 缺数据; u6 J8 R+ M/ e" C6 o- k
ROS1耐药
% f1 c& }8 t' F0 q. i jG2032R × × × √ √* U% z) a9 X) m2 X
6 j! L- E+ D# l+ \$ |
" r3 l' q& J: m- o6 x3 @+ f
6、使用顺序（仅供参考）
0 w) C7 c7 b2 ^7 k9 Z ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。( w4 Y! \, m# o% |, I0 \/ e: f, S
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
' V9 s0 I, J; m% b ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
9 Y4 Z# \* _: ~" k7、小结
% X% `% d5 j# n, g 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注" V- d0 p( z. W" l2 b
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 4 h! L( K2 S Y, M) t9 g
AP26113 **** **** ** ****
1 B6 |* ] M) P+ sCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** % L# N7 g0 E$ ~( n8 g" Z
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
: J. d4 `% L) V: B. T6 dPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证8 r: X# w1 z- K% n2 o
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2020年12月1号，妈妈在确诊晚期肺癌4年零10月，经历了化疗、一代靶向易
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