本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
& c" @; W/ U# e! X: ]8 u' H Q8 _ g0 P
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
" x Q; d5 f' c; l# ?1简介0 H9 `, i; V# E! y! Y$ S8 ]# g& w
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
7 U- o4 [/ F& D1 w1.1分子结构式2 Q: B8 n% i0 |& F; b4 f, R
0 ]4 ^. V9 N+ x1.2分子量488.0# v5 n. N- P1 x4 R; g% P
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
6 {2 [+ `8 e# G( I1 E. i" {4 s- o1.4临床药形态 游离碱9 R9 j! B" M+ f- o1 V7 }
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）; |! D; \: j2 F4 L/ Z! i% Y
2剂量和给药方法# ], q% ~3 L- X: M! ^' M ]" X
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
( D2 F; B5 f, b3 }* O. E3 药代动力学
; u( f% C! y9 j1 w- }6 ?) |& ^+ h  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
+ R; i- X7 `. J7 q7 \
$ n; D. @+ Y; A: B' s; q; @& R
. M; @$ L% d X' d9 e9 o; l7 P6 y/ i3 {" {
4 非小细胞肺癌相关临床试验. Z+ t3 `9 E( e3 ?* V5 E4 e
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
' B* _ T+ l$ O) u1 n; whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=29 J; B Y# ^( W) L% _! `' U8 S4 ]
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
5 `3 b7 A3 Q3 @4 g, Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3+ m* ?5 E( Q8 H3 H+ \7 y
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
& i0 |$ I" l( Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
# K+ s) c$ n- E8 R% D& q- l, S（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）2 o' v, C7 ^' g: B" n; J& u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14$ N+ k: s# l, R9 R! M, Z, b
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
, j R. E& ^) T' e- {6 W3 [! O（1期临床，已结束）- @$ d9 i# m$ Z: X& w. z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
0 \& `9 [9 d1 s% y4 N（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）: |9 Y& O, X& C5 h3 r, r. i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
) n4 F, k' b4 J& e6 q* Y- a: Y（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）6 w3 @8 K+ H7 Z% ~7 ^( J
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=315 i7 L. y( u/ ?4 O) h6 C8 D, G
5 副作用和处理! d: E! [3 Z! I; d
5.1 副作用
+ h. S2 Z/ g" r' D   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。$ J2 m1 k: B2 N
3 U; Q! x0 K/ b* ^. \
9 n( o2 x; O! @5.2副作用处理1 }8 h3 ^' D0 z; Q) {( d
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。0 v, M% [' }9 c/ q
注：易蒙停的使用; ] Q8 N# E2 r* r& V5 L4 L
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# K- h, G- g1 c
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
3 w! E8 R% O3 i, n避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。% C- w( K0 j% e. r/ D; K
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
& A, L+ j1 g- Q3 N N其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
6 r! T4 o% _/ w/ e d/ @2 D) E2 j* @（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。6 e/ B& r3 g4 F
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。8 x: B% o, z$ u$ K
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
" }* M) L8 _: y7 ?5 U9 k y（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。" L0 m% ]. R2 C$ T
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
7 t0 z* I* r6 x; E# p# V/ P/ ~% U（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
; s% m6 _3 J2 u( i' x上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
2 p, D7 D+ u% c! N6 g. H（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。- O9 N/ S' _, p3 z
（7）便秘：火龙果、杜密克等。. B3 }* @8 \% n t2 d
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
7 f! F0 c& W+ u) Z) n1 e' n O（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。3 C+ x$ F u- }. Q+ W' w' Q
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。5 j$ N: F' h8 T3 D) V B* a+ K. K
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
: i: P. }" X6 H8 M. e( H7 U（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。. R) d0 h, h) w h* n
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
1 h- _& {) t. g（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。! S+ u& e9 r! D
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。6 g9 W1 Q2 k% G( k* O
6药物相互作用$ C: o8 T/ S: t& S5 y5 r |8 o
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。3 o6 [" c) o [# o, x5 _( ~/ |
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：) f7 R) O2 G5 t: x5 s
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。; \8 ~3 M9 }' d9 @, e7 e
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：% c0 U# @ n* F/ o2 Q( _2 U
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。+ G4 z' B; U/ A/ ?7 P$ _4 p7 T6 P8 X
7 临床有效率6 O: |: D+ M+ \- Q) j3 E' E1 F2 q
         |
显身卡
