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9 ~3 @) y) u0 A' v4 G本文作者：Vv8 Y- ~: l9 F" ]! ]4 V7 x
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关键词：: T) c2 b8 C" O5 d
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎/ K' N$ A+ U4 C
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎/ S3 N9 R& m" ]8 @/ A3 q
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% M( }9 ~- ^6 F7 h- [症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量9 w' { V3 t4 \, D- G4 g- D+ W
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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, T0 p7 C. }* p. W# l8 m境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的8 M4 T4 G5 n* _/ H1 t( R8 p
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1 b" Y) M% k, G0 c5 g2 E应答。; h4 o3 ~( ^7 R' B8 m5 O; n6 b- h% X0 A
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; c T7 x* b! |3 C. K* ]PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除# Z; _0 c: {- r' D
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。+ z6 a' h& s: \/ O! Q# n
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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8 X3 A9 C$ a: O$ `) t攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不5 D4 W( N. Z0 Q6 j; J
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* D5 R1 H1 i3 a( ~ }. I良事件(IRAEs)。) |) s/ R; F c9 e* C* ~* Q
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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6 X4 H. c1 x6 N3 ?时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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* t% b8 E* z3 X: L3 [9 w在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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9 i0 w8 s' \7 _! ]3 A& w免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。9 f1 h" [& \5 `( T
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病例一' c- c* S3 ^+ R) m6 u1 j$ C
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+" ^$ ?5 Y! q9 G3 U) d
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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5 z- a" Y2 e& D! V; _! e促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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! \3 y5 \ ^" H& l% j) y4 Q$ s常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又& p1 p d! ~- g5 r
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺. ?9 k ~/ Y. ?0 b( c! g
5 U2 C( ?+ q! K" w炎，抢救无效。
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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+9 |$ T7 r! P1 G- ?
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血9 F! B8 s. Z |3 N- m4 \% v
5 a% Q* I) ~$ V8 h液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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1 y x! o" d" W% e z叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐0 K: k- T# u: K0 v5 W* d
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
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/ H8 L9 k4 S! R1 G% }6 T$ Z: H ~缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺9 J$ g I2 V; @1 W& g
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部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；/ @. v b0 e! d% R8 X" R0 @
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持9 _7 x+ I6 {( m
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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, d6 r* _- L) o% n学评估，肿瘤明显缩小。; z: |1 N- Y1 R' R8 E7 \- m5 a
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0 D: Y. v# Y% e' t# N病例四; ?6 [* K, @0 H2 O% ~
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。9 ^& n2 E0 a, H, F
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。
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2 n) t+ l) d" X, k; M& O! ?病例五 [, u$ M- X* r/ d8 G5 K e; Z. }
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药
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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，! ~5 ?, G( h" k9 c6 d
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白: z* @, F4 t) E D8 Z4 _$ E
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+ W' r! q9 {+ _, @/ q; n$ h13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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! ]4 Y V% j2 k4 H1 h/ ]( v: H抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退, C7 F/ S( F; S* c' V0 f9 j& I6 R
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缩，近乎CR。
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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1 j# u# Z2 \5 ~% C+ e# X可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。6 Q* d8 P9 Y# r. K4 D: F
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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4 ~% D$ [8 N B到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸' s. Q; B# l) c- `( e; w' v
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% C7 S& L: W( u* h& b/ }痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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. I5 }5 A; ~8 U0 Z6 r漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。* y+ O5 r" a$ O# ^; H
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，% k7 h# ~1 f% @. j) `
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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6 b: J* E8 } q# ^7 f5 m查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效% F7 A3 d# g! G( Q
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向6 r' m. X% P+ w- H/ C, {7 j: _
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' w* W) v- x! l- Q: `+ V* b& ^' B并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治) b X( t* ]7 {
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。' r" p; u1 C- ^2 o5 O$ A5 {
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证据和治疗依据。
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