3 m5 X+ w$ E# K1 c7 u2 t: _) U2 Y: o: f2 m) N5 A7 M! c
H% M" F4 J/ q# k
8 K. }) f0 V0 W
5 t4 `" e) @3 A0 L, T" f W1 M% ]& ?1 g
/ B6 V4 Q) t) [$ w5 t
8 i) _$ R$ [; K4 Z8 o5 C; ^( u8 \4 T# P
, N: p. p' E. w2 h5 C/ A8 J- Z) `( z
8 @4 v( B! G' f4 a
本文作者：Vv& W0 U* I* R/ {! c* ]
3 b- p$ }3 O* X# O
关键词：- a h1 o/ M2 {( {, @
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎7 z$ [/ r5 M: z3 w! \ X
8 J R: s" B0 D" @9 E# o$ }
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，: g s- g$ l) j% n. p- v* @3 T5 Z
0 x+ L4 p$ l1 y7 f, W" A* P2 f1 e免疫 i$ w, O3 m( r4 {% X
$ S' W6 b3 @$ P疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
% D# y3 ?2 S2 W6 u" E G* Q. D0 k) |5 r/ |
, \5 }1 ]+ t+ u; H1 _+ m7 s
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。5 `; y3 r ^* `
# W) `! S: }; Q2 m" E
( h( ~6 Y; {: ]
" ^: s% `2 c J# ^+ U8 D4 ?4 V
7 ^3 T1 T4 @' Z
# {7 s) @; B; y: [8 f8 L+ T, M T8 X# f0 M( `
# a: e% a, V7 r- c8 P9 ]+ _4 `- p' v
5 [) j, K3 N7 H( x" j, a, c
5 I# O" v1 `* u: l$ L) g+ `8 A3 p& ?5 O
0 e# Y5 o0 F: f, F& D- x" G免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
; l1 V- M/ l) I x, t
6 z6 l7 a4 J% ~2 F" _* T6 v4 K2 H2 x
3 a! I) V# j! c7 E, h& `2 ]
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
. t. A7 G! ?! [9 c- [' x
+ B* ?# D; R/ E: ?' Y2 E3 U/ S: ~3 x/ L4 T9 @
境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的$ z8 b, Q. y8 |+ B: P- l- q
+ a1 h" B) ~+ u4 o) O6 ]- _* q
' z& U; y# [ O7 U' P6 w) k' p) e( q2 W# w7 d5 ~0 P2 t
应答。8 r- u* v! c: h/ R5 Q9 c, o
, M1 b8 L1 R$ Z
! p: Z4 G+ w2 w6 _3 y
% V! _ ], w, c/ @3 Q9 K6 V' n7 O8 d* a& f9 p) A- H; k
4 d8 w# m% D9 ~, J) B" {* I5 X
- z. W' b9 W6 J ]. O
PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
4 |6 g1 ] {" _+ Z' v9 C' m1 D# S
/ g( e9 O0 c" M3 ], m% Y" z1 R7 d
t- ~) E# @; T, F' [& k: ]结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除1 U0 a/ A# B8 V0 q& Q c
5 ~8 S0 T6 b$ f* M2 w
: V( H) Z0 N/ z7 c! N$ s0 H
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。/ f6 H X' u. X$ ~9 |& i; f
* B# n. D; j) E+ q( u0 B
5 U$ M- s' P& V4 @
( o+ o6 P# x0 M
5 Q" L/ Q4 e4 ~) Q* H9 I, U
: T. t9 \; A* s* I; M& A7 h
& ~0 q" r) ?3 P- o8 \
- T8 `" b% G6 w. K! l
" I3 @* H1 V" T在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
$ U5 L5 ]1 Y- M. h3 W6 F/ }. [9 R& M5 _3 A, L
3 }6 c0 z# S2 p- ~9 Q8 Y5 ]$ k
$ _) ^0 E, F! B: _" Z/ M) B7 J, R$ W0 {攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
# K8 }9 O0 O& @) g9 |
) s- ]/ `" Z: ?! F3 s7 K# w. o
$ O m" N K Z4 O2 X( C良事件(IRAEs)。
! A4 ]* |1 ^: i' O6 o1 o+ v2 m4 w6 s& B: S
6 p) g7 V3 c) \ G: {4 h, T( N" P" n+ u: t9 }" |0 g
5 b# n# j5 n9 a, b% O5 T8 h7 N6 [0 e& P
C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
: A( I$ \/ M6 ~% u I: }' B x! e1 S! d! L' G. C; X0 t
2 ~# w9 l: i2 I. g2 t6 T6 t
9 L' D: j4 w Z, G3 U
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
1 L8 u8 g& X& w' K$ z/ K
9 v6 T$ l5 f- X/ f) y! v& i
. w( d9 q5 E) G% ~: \/ q2 m
c. K1 k, N4 K
7 x! V" C# W- \
9 j+ Q' p; P+ h
/ G( h" r3 B: v: z4 h+ O$ i& k$ U6 o* Z1 G! g" \5 d
1 ]7 x! Q# ]& R/ Z$ D/ b2 |! [- c5 l在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
! ?- y* l2 u$ l" ~
( I$ K/ \0 l2 \2 A# Z, T) h
8 s( \/ B, I. W0 B/ S
/ I& {2 K0 I0 e3 s# ]0 }4 }$ X! D免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在* o3 J3 |- }0 Z4 p
9 M2 A) ?, Z6 U$ p, j: o
) I) D2 z# L* P! {3 w8 K+ O
免疫治疗过程中的重要提示作用。
" i8 O" \6 P8 \, u9 S8 ]( q6 G7 E" g1 }+ @) ?' u
( k" H8 T4 b6 E N i1 E' x) G( G
病例一
4 k4 ] ]4 f# V; Y1 R: f% M( B( j6 m8 z; w# H
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
4 C }# O% m% \
" S, k# L' v/ { U
一线治疗方案：国产免疫+化疗: A B. j' O& P: H6 [
: _8 l6 ^% a9 u
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
9 p6 Z$ i1 g! A O
& d) C8 i, J, z4 }6 u) |; s7 ^5 T3 K x* x
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
- C6 O) _# l2 d9 Q! z3 }% c6 }, M0 p
4 e# p: r/ h5 B. r: @
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又. U f2 L+ f) L5 }6 ^4 x
5 j# }3 s4 M) l( ^# ]" w
' t' b0 G1 C/ L. w$ d# x
经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
% [9 b0 N m9 P# }' p2 S* C2 }& } j5 n k; {! z% H
炎，抢救无效。6 M0 N. `3 B! {, Z, B
6 w! H; P9 q, \; n5 {: ]% k( T3 F, h" W# P5 K% B8 r) M: t
. m+ \! U1 V4 n1 q
6 f& c, t1 @1 k0 I0 H( Z
B9 K: T7 O$ o+ [
5 N- [8 r% F8 @$ O
8 g/ f- {8 [$ [% @; N
8 h3 k$ x1 h r3 E! [5 \% }, G' W. V病例二
& X6 N F; `5 _! h! j, ^$ p
. k# v6 W1 R( c D9 q7 |' t
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
; j6 N* y* p! D8 k
5 M& z: R1 C$ G
6 T2 I) m w. Y) N1 C I- b
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。+ n/ t* f& }+ @* C& x- d
! M5 k' b X i) e( l8 m9 J6 e
. n2 ~3 ]/ q+ P/ a# A
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血- A+ v3 B2 W6 Z) ?6 m! ]9 d
" N% z& g1 c- P @3 Y: k
液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺3 c2 O4 Q# j9 [4 g
# R- J4 }$ r. b4 t- d+ y) h, t叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
4 v9 b6 F& K- ?: A
+ q2 S8 ?# q" Q3 A X3 Z; j( a( r渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退9 S2 A; [7 M+ v# b. p+ R
6 X- @! G3 ]1 w- e
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺0 Q, a0 O/ E l3 l6 S/ c2 ]' k
4 t4 C5 M. d4 Q部重度感染患者不幸离世。
2 H7 Z3 v B+ v- M; z5 K0 `* B, a- \5 ?4 f* U0 W; G/ a
: u' v7 O- J' @1 l1 D
病例三$ |1 h/ c/ @& A5 |; J" b) s$ {
- A6 ?- n2 E! V' } ? H ^
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
; P# S. u% v, H3 T1 H5 G2 Z& z3 j6 j7 U( f; m4 w5 y
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；: R2 L/ Y X% G3 ?
. `, M4 k8 ]5 s- \8 @/ `二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
! Q q7 p7 ]6 u' V/ l
* _/ Y7 X! k1 {2 E5 s9 T$ H
2 N3 H$ r: n/ t2 ^! z" Z
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持: k1 p, i4 e( V: o: M$ B( a
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
+ H2 N2 {6 ^& W g# s" x
$ j. D8 |& i, T0 z0 I% P# \; n! p2 b
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像- b4 T- x" T! M" l
* j9 d- O% X9 p5 W* z
W' I1 g4 e5 p4 X; t5 f学评估，肿瘤明显缩小。! E, H7 @+ R, X# w
: u; Q d4 X! G1 c$ Q6 Q
9 u" G5 `# w- z( M6 E! ~$ {
7 j6 B: P; x/ X# N u
5 ? f$ W) i I+ I$ n: ~
9 T" e( y7 @0 |5 {8 k) a! t: w/ R8 Z" v
- o5 `2 f7 O+ j3 m/ `! `
0 I `7 j5 ]$ U: V
' v( b; T6 u+ @' ^0 p! R" H1 M
7 o! j" I: r9 d, v: o( | n; z( c4 A% O; m4 W2 G; R: V- v
! ~6 g' V4 V+ H2 U: m' P" B5 I9 A! ~ S0 y5 s: X2 s3 R0 _+ d
病例四
( M3 p6 ?. Z+ U% x$ I: u- n7 D" X% a0 Y' J( V
9 [' b3 T& D a! I7 {5 I
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
2 W1 N+ a3 }. k) d( a+ T- n5 u% M$ x+ H$ w! l5 Y
s8 I. q2 n1 R# h' p3 _; tL1>50%+
, w) f, k8 H( A- X- E
& a" j3 G. q. R% l, G6 z( X3 i" T4 k& V+ y5 w6 T6 G
一线方案：卡博替尼；5 u/ \6 v* f" K' \0 O" E* k
$ C. ^$ f. }5 e! U* ]# l& q
二线方案：PD-1单药。
0 ?- Q5 U3 c$ U8 _! s
# ?7 y# f8 p' A$ C, j, H6 i9 [
5 z0 u, o2 h- D$ \0 e7 D
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
" e- G9 R3 Z, c. Y+ {* ] h* G1 a# W
) [; j7 N% [0 N' o! }- J) W3 E) r, K9 t
状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显2 e2 m2 u) S; y/ r7 H
a4 n1 d% H0 s( S5 p
, H% T+ L" k5 j0 ~缩小。
" z$ b. f; t/ _" ^3 T& D7 _
4 m+ }( @/ Z3 b; _# d5 x4 y( J: S
1 E9 i2 f0 ~) s" x$ l( L9 \/ j- o
/ M6 I0 D& K) j, N2 r) {
$ l- P2 Q+ h1 T$ e
病例五
$ e! A" h+ h0 p& m% L8 D) `& }8 j% o8 }
4 h# t9 a* y1 V! R8 L1 R
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12$ @, G3 q; Y" B5 Y& R# l7 e
- d3 ?" W0 \6 l0 K
+ r& N% c( a9 `* ^6 [4 L
3 W7 n; N) s! |8 [
一线方案：白紫+卡铂+K药) J/ j0 ^6 Q- {8 b! ~
" l5 s9 P; j2 [: v
2 [' O4 B( O) \2 U C。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
* `; X" T$ g! ]: ]& n A: G- z5 e! y7 q/ _; }# e. V |5 r% w" a
( g$ O, R4 K" m" F1 J4 q在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白! b' B: ~5 T L/ ^3 N4 o3 j3 X, E
. r* s4 J: }9 T, s% h
0 k0 M/ A! z ^& {( y* K2 H( A13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间9 `! P5 V- u# V9 A! t
: A" [2 D8 n8 K
, s# c* O0 [2 C% S' O" Q
; P! w2 t# r+ q: q' [
) U; r9 q) [# x4 _8 X抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。) d; k' |. [! x7 J3 u" h& x
- @* J' Q7 ~0 g) g1 c5 Z5 P7 l- N
; S# B! e7 I- v3 f% [4 x) V Z2 P
8 _; {& p* L1 {
: Y; D: j, H# ?/ Z0 m7 f1 Q# L* Y8 V- l
. `* ?1 Z) B5 T( l. W. N% w8 |
) ^) A( {: X3 W% H# l6 q* {. y+ \" y$ F
9 N( Q' u _( T7 m0 J j9 y6 C. t# ^1 U8 f
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
8 I: r7 V* _2 G; n# m+ R, s, \. ~. p; g; ]! p! |7 o# y
; r4 @2 D* j1 c# H9 E
6 Y% N, b! `) g$ P缩，近乎CR。
8 n* v, }7 H3 j+ y) z- Z! z: w( i" Q. f, d
7 G9 s: }9 w. j* y5 \( _3 {
$ D4 Z, ?/ V+ O" U9 p! h
" H% N$ |" f9 V* o( C# c* b, T7 g
6 @. v4 G* ?# g- ^" o
8 h+ b5 | {: P
7 h" _ F, t# v* x, {/ c. Z+ a$ S: X6 A' b
M0 O9 q7 o- v1 Y- G% d* S5 U; H/ R
: J7 g1 F4 s" q
" b: F3 w4 q. `- O: i9 t! d
$ [' m7 n$ Q7 L, {4 e s- \/ z+ }6 f- M7 @
综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，( T- s; i& i* l
* ]- d% \6 v$ y$ {: P0 X" h& I0 I
5 H+ p( g8 i+ [. U. q* ?5 }, d' r Y r+ L- j
/ L5 h# e+ x. h/ g1 C1 T+ \: c可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
- e4 ]" Z6 b. p: y9 \1 M1 u# f+ U! [9 j/ h2 r
3 N2 W) @, w+ _; E+ u! |/ C. T9 w7 q4 F' K# d
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始+ a" l7 y$ E9 l8 }" S6 q7 v9 Z
- z0 v/ }: Z1 p7 }
到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
% k+ H* S( I2 f
5 w+ C; P d: `6 M0 f8 I/ B! |( z9 w( M1 P/ s( x
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃/ M$ G M3 g+ I2 P! I+ ]
# U( d" u- c* ] e( J& ~
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥2 i1 x, E, f$ j% a$ F, F
* f( X& j: }* L& S
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
4 D2 c9 r, \! J5 ?% D, Q( D' q, C
6 R7 G" g- P1 R. `% C+ p/ ~
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
# j- i3 [( {8 ^; r3 }, R0 N1 L: t3 V' _3 |2 U
" P* M& w( M* S缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。* V" l F+ A* w3 O6 {4 c
# U! e8 @6 W8 ? o _
0 [. K1 B7 x1 Q
: K/ ]5 P3 F8 M" K) B5 S6 y" G4 s& {
+ S; D3 S9 X. ?! j5 d+ q
6 c- g4 ~8 `0 |- K9 H
4 p8 k$ T3 u( f- P/ w
0 i5 T# U& s1 j! R" q0 }- A
3 S, O: M) Z; J: b* b) `$ n. M7 H& l. R7 k7 w8 X- @. U+ `
' U( W. Z/ s* r& D
* q; Q [6 j! t( j1 i7 d3 k
7 I9 P: @, D9 Q1 n7 d# \+ c, t2 n1 K. D+ I- ~! J& s' w$ T7 j
5 e' ]- t( |- t( N1 _9 r$ C6 W临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室: b7 d; ]0 c) p9 W( Q+ y
9 m0 s% V; ~- L$ A* P. a# D
. o8 Y; i3 |! j& t查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度& B+ E" }% M! I7 x/ Y
6 X* V: Y' d* M6 U
3 Z' Q9 V+ e, j+ c q
高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
+ L4 F3 t9 X& n7 ?! V. y' j/ z9 Q" R) x( q" U- E
程。. u7 F/ l: x; e* K+ g9 p2 ^$ Z. ]
5 } C/ m2 w& a( O$ h* M$ Z
# f. x# T* I. l' O5 w
2 H+ p" z. h9 {' n2 l
3 R2 B6 o; y+ x
' |+ F# P- u- q# J) ^
" `+ i# |" @$ e3 W' K4 N' I' {+ `" z
5 e+ J/ S" \ w- m7 E当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
+ ~1 p4 k! M4 o# a) f& q; i* o8 _
, o4 r: k$ @8 x' K. k& e: D
4 ?" Y: y+ H; ?6 E( ~$ P8 G+ m! V0 V# G- q
V4 V. X/ W9 [% W' v; F- ^
也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
3 a4 O7 [& b, K) ?3 H& T# J6 Y' b
/ H7 P7 ?' d# W) c# K S% {: o5 }- ~
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治4 ~% J3 u6 A; e+ x
# F# x3 J4 q k8 Z. l2 ~6 C c4 w* c# v: L) J! Y8 q
疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向$ w' H& ?+ l$ ^/ \ P) Q+ x
9 r& Q4 D' Z/ x, R4 K# s) q, f% `5 x/ g6 z
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到5 r) P. k- \1 o5 e- c) E, k
8 U, p7 U7 ^! H+ J
+ j4 v* H/ Z% d9 n, t
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
* F' O" M7 W8 W5 m6 L% Q \! m$ B% R. h& f
; i1 S6 U) J/ _. d) b' n) \ l/ U
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
$ `. r+ a; L4 T* u7 x7 v/ n, u/ s" z, K) l$ t* t" [7 U
: D1 x9 w/ |' c6 G: Y- n3 D
' |$ j9 k; }3 h8 S
参考文献：3 B; L9 _; {% C, ?
1 y' ]: C/ U2 `, `! Y( }! S8 `
1. 周光炎.免疫学原理（第四版）( T* `' x8 }7 X. P- r
2 Q8 g/ T: ?/ x. L4 E2 @* W
2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）6 c3 F* A' y- G2 c" K2 S
8 b6 v# t* a7 J; Q+ A) `9 r
3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events & w) A2 T4 L+ r
3 i. Z8 W* N% g6 }. @ R. _
0 w: L& z; M" o \! V; `
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
' W: V; ~4 h: b# R, N; u- D B
: ?5 \$ H+ b+ J, {% `7 {
4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, ( O# D7 z+ U, W$ _$ q% f
/ N6 j( d) ?' N7 J6 Z
% p# T }, u. ~( BVol.22, No.10
. ~# J2 ^+ v7 ]" [+ l/ R6 n3 |5 h
( C: L( I' [1 ]
' o5 |. R* P; T$ ?% i H$ |1 |" c- N
5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-# a% S `5 }0 T, ~1 H- p x. r' V
- e3 \9 f8 ]3 d% i9 [: |9 o8 `: B
" P9 r7 @/ ^ R+ k3 x
7 L0 N$ }2 I( N1 Rreactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study 9 I+ i) C! k/ [( L) u5 o2 k
% {6 v, n" k0 Z* L
3 v3 s, S2 T- `: \6 g& Q
shows.medpagetoday.December 06, 2019.' K( S; @+ Z" t3 Z) z' q
- E2 H. `3 s1 n Q
6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
/ |6 p; X( }2 b9 z
8 }& T. s' `7 u* X! C
7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
( l4 d: M% h0 d; y5 A- V
+ {' k! Q2 e X1 Z
: K3 H! s3 D- a+ i; F: i( i0 D
免责声明：$ ~! l; n, z; z3 g' |- I: B
* w' ^" R& U+ M" I. r3 f
本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
: s% Y' @( ^+ n8 O& S& D; t
) |5 v, K0 e. h2 T U
5 H3 I9 j2 u9 h8 \) Q1 J* T9 U; F0 s' e: s' C5 E2 y* ~
证据和治疗依据。
: z& x6 d( o+ L9 }0 w4 l; G5 \0 }
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
