“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv

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关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

; A: t% }% t$ X. c- |免疫

疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

) c2 Y% k0 \: o# I7 p* N
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

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: @. ], J, o+ V$ S. H
% E- Q* U4 O& u的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
" k8 D, o& c* L

; q; p9 \& x! h2 l境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的

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! o) Y. @# p3 `8 G. r  N) ^7 T
! i0 q; f/ y: C" d; W" {8 G应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2


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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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+ m8 C5 K2 h; `% p9 V6 |5 P+ L活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。

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5 d2 r" u1 c7 ^. K4 b- b

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
' z# O& g; Z+ _- e3 U% t  S


+ b9 V' j5 c8 N2 G% b攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

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良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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; j. p0 d4 U  F) r1 ?. p时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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! S- T  Z  R  a, y! i6 Q

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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. n4 c6 s/ |0 Q# A
: l, E% `3 @  G6 r5 ]3 R免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在


免疫治疗过程中的重要提示作用。

5 a; F1 ~  `1 p3 \1 b& N8 h# S5 ^

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病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
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0 c) I! t- `7 w  L1 \

一线治疗方案：国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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8 c! s- F8 m& a, M: n8 `促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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) k/ o! i, z6 [+ h& q0 o
6 H1 u$ i1 G0 C0 B经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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病例二

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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+


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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
. I5 [* J) {) I+ p6 A

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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- W# b. M$ @( A. U/ F+ q液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

7 }5 p" j; u3 m( u/ d9 b9 ]缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

5 R  a2 H  q- X8 \2 ]& [$ q; X2 j部重度感染患者不幸离世。


# h+ i* G, ?, c5 `' q) h

病例三

' P  P7 W, }3 m, Z; o! o0 `

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同

/ J3 l- Q' ?6 W0 S4 Y# f' k0 x
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


学评估，肿瘤明显缩小。



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病例四
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0 z, Z. ]: G) g/ u% I1 ^

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

) M6 G) Q8 U# y, G% p" n- `# e
L1>50%+


9 T1 ~/ l5 a) V

一线方案：卡博替尼；

二线方案：PD-1单药。

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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。

                               
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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

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+ H; }: K5 c. ?! Z# R

一线方案：白紫+卡铂+K药


。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，

) V8 O: ^- E" r, u6 \8 ?  t
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
! }) \6 r; x& c& f$ C

13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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7 Q! G7 U' v6 q抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。



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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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, K4 D$ Z% ~* I" N! n7 K

" u2 G! E, J$ ]- ^; E. I2 K缩，近乎CR。
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) F, q" i+ o  u2 P7 v) D

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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- ^6 w( L$ S% _! q1 {可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


7 u- y# H4 \# Z2 {7 `

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

  {4 i. x# d5 u1 R' s+ R影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

. d  {9 t, w7 G# u7 Q) z, V/ q漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
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; s+ x# m* r6 ?0 @

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。




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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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2 l$ J% F$ n) ~- @- z# n% r
, ~7 b+ d) u5 i查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

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) @) \, K7 O, S2 f高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

% w6 g6 _/ F4 {! x: f程。
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) k. e# P8 \3 w  n; @& o/ _                               
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% T8 U- X5 e  r9 P+ L1 m1 A! Y

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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; E/ ?$ M( r) E: E

也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

; z) }% M* i2 J/ o0 ]/ Y5 B, ]  x% x

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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  M: K5 T$ [! r疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向

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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
" V7 c1 c4 m9 e" G, z

5 X7 R  x5 o2 N5 t1 X标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
  B6 R' U6 X) |) P, r
4 C. C3 m3 _- c4 |/ H, n
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。


6 P; Q5 o1 t6 s/ L1 ^. Y

参考文献：

' ~: ?% ?! ^. u6 z# X

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
5 u7 |3 J( L' U  V: C  s

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
( k1 X' G, a6 Y4 A9 Q

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
/ A7 ~- w+ }5 P

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,


Vol.22, No.10

( T) L  Z' y; k6 z
& {# v) d/ V+ Q; P

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-



2 D& M; v7 y( t5 _/ [, U' Y4 ~1 r% h4 Ereactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

: k* o  X) l* N9 l) f8 n
, G: ~. V" I$ i) n# @; Nshows.medpagetoday.December 06, 2019.

6 K+ x+ c" v+ ?4 `

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
: k% h& Z# h7 s- M

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
' d8 O8 I$ O8 J# a

' U& D# W6 x3 a" p) Q2 Q: ?) Y

免责声明：
$ T2 F2 _$ J) C' b( Y1 p3 F

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



- k! y8 x/ R( Y6 `) F证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
8 l* Q& P/ y, L0 Y" M  k$ j我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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