肺癌患者明确ALK基因融合阳性,首选艾乐替尼?
印塔国际09-15 21:08
2018年8月12日,国家药品监督管理局(CFDA)正式批准了新一代ALK抑制剂安圣莎(通用名:盐酸阿来替尼胶囊)进口注册申请,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,简称 ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
商品名:安圣莎 Alecensa
通用名:阿来替尼 Alectinib,又译为艾乐替尼、阿雷替尼
厂家:罗氏Roche
规格:150mg×56×4
靶点:ALK、RET
服用方法:每次600mg(4粒胶囊),每日两次,与食物同服。
2015年12月,美国FDA加速批准艾乐替尼上市,用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK阳性的肺癌患者。2017年11月,美国FDA根据ALEXⅢ期研究结果批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
中位PFS:25.7个月 VS 10.4个月
ALEX研究是一项随机、多中心、开放标签III期研究,旨在比较艾乐替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。入组患者将按1:1比例随机进入艾乐替尼治疗组【600mg BID (n = 152)】 或对照组【250mg BID (n = 151)】。
ALEX临床研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括:独立评审委员会评估的PFS、至CNS进展时间、客观缓解率(依据RECIST实体肿瘤的疗效评价标准确定)、缓解持续时间、总生存期、与健康相关的生活质量和安全性。这项多中心临床研究在31个国家的161个中心进行,共入组患者303人。
图注:港版艾乐替尼
2017年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了ALEXIII期临床研究结果。研究结果提示:
相较于克唑替尼,艾乐替尼一线治疗晚期间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,可将疾病进展或死亡风险显著降低一半以上(53%)。
研究的主要终点,即由研究者评估的中位PFS,艾乐替尼组尚未达到(95% CI: 17.7—未达到),而对照组的为11.1个月(95% CI: 9.1-13.1个月)(风险比(HR)=0.47, 95% CI: 0.34-0.65, p<0.0001)。
研究的次要终点目标之一,即由独立评审委员会评估的中位PFS,艾乐替尼组为25.7个月(95%CI: 19.9—未达到),而对照组为10.4个月(95%CI: 7.7-14.6个月)(HR=0.50, 95% CI: 0.36–0.70; p<0.0001)。
CNS进展率:9.4% VS 41.4%
艾乐替尼可将中枢神经系统(CNS)中疾病进展的风险降低84%(HR=0.16, 95% CI: 0.10-0.28; p<0.0001)。
无论是否存在基线CNS转移,艾乐替尼治疗组的12个月累计CNS进展率仅为9.4%(95%CI:5.4-14.7%),而对照组为41.4%(95%CI: 33.2- 49.4% )。
中位PFS:34.8个月 VS 10.9个月
2018年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了ALEX研究最新的随访数据,艾乐替尼组的mPFS达到34.8个月,非常振奋人心。
在延长10个月随访后(中位随访时间,克唑替尼组和艾乐替尼组分别为22.8个月和27.8个月)。在ITT(Intent To Treat)人群中,相比克唑替尼组,艾乐替尼组显著降低57%的疾病进展/死亡风险分层HR 0.43,95% CI 0.32–0.58;研究者评估的中位PFS,艾乐替尼组为34.8个月,克唑替尼组为10.9个月。
脑转移患者mPFS:27.7个月 VS 7.4个月
在基线有CNS转移的患者中,艾乐替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为27.7个月vs 7.4个月(HR 0.35,95% CI 0.22–0.56);在基线没有CNS转移的患者中,mPFS分别为34.8m vs 14.7m(HR 0.47,95% CI 0.32–0.71)。在基线有CNS 转移的患者中,接受WBRT(全脑放疗)治疗的患者人数分别为:n = 16 艾乐替尼,n = 17 克唑替尼;接受SRS(立体定向放射外科)治疗的人数分别为n = 4 艾乐替尼,n = 6 克唑替尼,两组治疗情况均衡,中位转移病灶数,两组均为2个。
客观缓解率ORR:82.9% VS 75.5%
更新的二次评估数据(研究者评估):ORR82.9%艾乐替尼组 (95% CI 75.95–88.51;n = 152) vs75.5%克唑替尼组 (95% CI 67.84–82.12;n = 151);中位DOR (Duration of Overall Response)33.3个月艾乐替尼组 (95% CI 31.1–NE;n = 126) vs 11.1个月 克唑替尼组 (95% CI 7.5–13.0;n = 114),分层HR 0.33,95% CI 0.23–0.48。
两组(克唑替尼 VS 艾乐替尼)三级以上不良反应的发生率为44.7% VS 51%。因不良反应导致剂量减低的患者比例为16.4% vs 20.5%,因为不良反应剂量中止的患者比例为22.4% vs 25.2%。
艾乐替尼组常见的不良反应包括疲劳(36%)、便秘(33%)、肌肉酸痛(24%)和肿胀(23%)。严重警告事项包括肝中毒、间质性肺炎、心动过缓、严重肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶(CPK)升高以及胚胎-胎儿毒性。
回答这个问题前,先来回顾一下ALK抑制剂的历史。
1
一代ALK抑制剂克唑替尼(靶点:ALK、MET、ROS1)分别于 2011 年、2013 年通过 美国FDA 和 CFDA 批准,用于 ALK 基因融合阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。在其他药物上市前,克唑替尼一直居于ALK 基因融合阳性 NSCLC(非小细胞肺癌)一线治疗的霸主地位。
2
《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V5) 开始推荐色瑞替尼(靶点:ALK、ROS1、IGF-1R、InsR)作为 ALK 阳性的晚期 NSCLC患者的一线治疗(证据等级 1)。
3
在2017年 6 月 22 日更新的 《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V7)版本中,正式确立艾乐替尼为 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗的地位(1 级推荐),而且推荐顺序排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。
ALEX临床研究的主要研究者之一,来自美国科罗拉多大学Ross Camidge教授认为,对于ALK阳性NSCLC的管理模式不同于EGFR突变患者。EGFR突变的NSCLC,一线采用奥希替尼治疗对比一线一代或二代EGFR TKI,出现T790M耐药后,二线再给予奥希替尼,这两种模式的疗效似乎是相似的。
然而,对于ALK阳性的NSCLC则截然不同,一线克唑替尼治疗的mPFS大概是11个月,二线序贯艾乐替尼治疗的mPFS大概是7-8个月,因此患者总mPFS大概是19个月。如果一线采用艾乐替尼治疗,研究者评估的mPFS为34.8个月(接近3年)。基于这一结果,我们必须优先使用最好的药物,而不应该推荐患者接受序贯治疗。
也就是说,如果患者明确ALK基因融合阳性,首选艾乐替尼。
我们为国家最近超快的审批速度点赞的同时,相信很多患者朋友,更关心药物的价格以及赠药政策。目前,国内的价格及相关赠药政策尚未公布。参考港版艾乐替尼的价格高达每月6万多,国内一代ALK抑制剂克唑替尼的价格为每月5万多,我们可以合理预测国内艾乐替尼的价格不会太低。
孟加拉Everest全球首仿Alecnib目前已经获得孟加拉药监局的批准合法上市,其规格与原研版相同,为150mg*56粒胶囊,4瓶为28天的剂量。
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