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程序性细胞死亡蛋白质1,也称作PD-1和CD279(分化簇 279),是一种蛋白质,在人类由编码PDCD1 基因。PD-1是细胞表面受体属于到免疫球蛋白超家族,并表达于T细胞和亲B细胞。PD-1结合2 配体,PD-1和PD-L2。
PD-1与其配体发挥向下重要作用调节免疫系统通过阻止T细胞的活化,这反过来又降低了自身免疫并促进自身耐受。PD-1的抑制效果,通过促 ​​进的双重机制来完成的凋亡中(程序性细胞死亡)的抗原特异性T细胞中的淋巴结,同时减少细胞凋亡的调节性T细胞(抑制性T细胞)。
一类新的药物阻断PD-1,PD-1的抑制剂,激活免疫系统来攻击肿瘤,因此用于治疗癌症。
结构
程序性死亡1是I型膜蛋白的268 个氨基酸。PD-1是扩展的一个成员CD28 / CTLA-4家族的T细胞调节剂。[ 6 ]的蛋白质的结构,包括胞外IgV结构域后跟一个跨膜区和一个胞内尾。胞内尾包含两个磷酸位于一个站点免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体基于酪氨酸开关图案,这表明PD-1的负向调节T细胞受体信号。[ 6 ] [ 7 ]这与结合一致SHP- 1和SHP-2磷酸酶对PD-1的经配体结合的胞质尾。PD-1被表达活化的T细胞,表面上的B细胞,和巨噬细胞,[ 8 ]这表明相比于CTLA-4,PD-1的更广泛的负调节免疫反应。
配体
PD-1具有两个配位体,PD-1和PD-L2,它们是成员的B7家族。PD-L1蛋白是上调巨噬细胞和树突状细胞在响应(DC)的LPS和GM- CSF治疗,以及对T时TCR和B细胞受体信号,而在静息小鼠PD-L1的细胞和B细胞的mRNA,可以在心脏,肺,胸腺,脾,肾和检测。PD -L1表达于几乎所有小鼠的肿瘤细胞系,包括PA1骨髓瘤,P815肥大细胞瘤,以及在与治疗黑色素瘤的IFN-γ。PD-L2的表达是更受限制,主要表示由DC和一个少数肿瘤细胞系。
临床意义
在小鼠中,该基因的表达被诱导的胸腺时抗CD3抗体被注入和大量的胸腺细胞经历凋亡。缺陷的小鼠此基因繁殖上的BALB / c背景开发扩张型心肌病,并从死于充血性心脏衰竭。这些研究表明,该基因产物也可以是在重要的T细胞的功能,并有助于预防的自身免疫性疾病。
HIV
药物靶向PD-1可增强免疫反应和/或促进HIV消灭。
公司研发
◆Pembrolizumab(Keytruda,MK-3475,默克公司),也针对PD-1受体,是经美国FDA在2014年9月,以治疗转移性黑色素瘤。
◆其他药物在早期发展阶段针对PD-1受体:Pidilizumab(CT-011,固化技术),, BMS 936559(布里斯托尔Myers Squibb公司),并MPDL328OA(罗氏)
◆Nivolumab(Opdivo,施贵宝),也针对antipdone受体,已被批准在日本2014年7月治疗转移性黑色素瘤。 |