脑膜转相关共性问题答疑整理（1）

Q5：当前针对脑膜转有哪些手段？
张龙凤医生回答：
脑膜转移的治疗手段归纳起来可以分为两大块，一个是全身治疗方案，一个是局部治疗方案。全身的治疗方案包括常见的靶向治疗、化疗、免疫治疗等治疗方法，局部的治疗方法包括鞘内注射治疗、手术治疗和放疗。这些治疗手段不是适合所有的患者，不是每一个患者都需要在这些方案里面做尝试，每个患者都要根据自身的情况，在主管医生的指导下选择最合适的治疗方案，脑膜转移的最佳治疗方案应该是全身治疗和局部治疗同样都是非常重要的。

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Q6：有哪些药物可以鞘注？鞘注不同的化疗药物（甲氨蝶呤、培美等）在不同的时期（进展期、维持期）分别使用的剂量和频率是怎么样的？
- _- H1 L, ~" i8 }3 v张龙凤医生回答：
鞘注的药物可以分为以下几类：第一类就是化疗药物，比如说培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷，塞替派等等；第二类是靶向药物比如说贝伐珠单抗，曲妥珠单抗；第三类比如免疫药物等等。不同的原发肿瘤，比如肺癌、乳腺癌或者其他的淋巴瘤等导致的脑膜转移，使用的鞘注药物是有区别的，鞘注不同的化疗药物在不同的时期使用的剂量和频率其实是没有非常明确的规定的，也就是说目前鞘注的剂量跟频率没有标准答案，理论上是需要采用最低又最有效的剂量，什么是最低最有效的剂量呢？就是又有效，毒性副作用又是最低的。
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举个例子，比如常用的培美曲塞，既往的研究发现，培美曲塞10毫克就可以达到最大的耐受剂量，这就意味着10毫克大部分病人是有效的，而且已经达到了它的最大的耐受剂量。它主要的毒性反应就是骨髓抑制，我们一般会以培美曲塞10毫克去鞘注，如果没有效果才会进行剂量的爬升，但不是培美曲塞的剂量越高越好，这是比较大的误区。我们需要最低的有效剂量，如果10毫克能够起效，就不需要爬到20毫克，不需要用到50毫克，这就是需要强调的剂量问题。传统的化疗药分为两类，一个是细胞周期特异性的化疗药物，一个是细胞周期非特异性的化疗药物，培美曲塞是细胞周期特异性的药物，传统的化疗理论告诉我们，细胞周期特异性的药物它在一定的范围内，剂量上升疗效增加，但是超过一定的剂量，不管怎么上升疗效是不会增加的，所以在某种情况下，培美曲塞很有可能即便增加非常多的剂量也不会增加疗效，这一点跟细胞周期非特异性的药物是不一样的。

& J0 q' R* J3 \, ?) ?: }& D目前对于疗程也是没有非常标准的答案，我们团队的做法是首先鞘注几次以后，如果病人的症状有缓解，复查脑增强核磁和腰穿细胞学的评价是有好转的，那我们可能会停下来去延长鞘注给药的一个时间，尽可能看看能不能维持疾病的稳定状态，如果症状再次出现或者疾病再次进展，那再去鞘注。目的就是为了降低一些鞘注的副作用。
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3 A  i! }8 b. B* v目前长期鞘注的副作用还不是非常清楚，剂量跟疗程应该是去平衡疗效跟毒副反应以后去获得的，也就是目前是在摸索中前进的。所以这个问题是没有非常标准的答案的，可能还是需要根据每一个人的实际情况，在实际的治疗过程中去获得最佳的疗效以及最低的毒副反应。
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# g, c1 p) u, K; G7 G! _1 @) cQ7：什么时候进行鞘注最合适（一确诊就鞘注呢，还是靶向期间穿插鞘注，还是有症状就鞘注）？颅压不高的话鞘注会有用吗？
2 Q5 F, z0 Y8 G0 p8 W% {0 y张龙凤医生回答：
& u$ B# Z9 k% q  e6 {# X9 i6 ]1 P一般情况下颅脑核磁共振提示有明显的脑膜强化，有出现脑膜转移的症状，这个时候就可以进行鞘注，因为我们中心原来做过研究，如果脑膜转移的患者有症状的情况下做或者不做鞘注的差别是非常大的，如果有症状去做鞘注，那么他的生命周期是可以明显得到延长的。
有些人脑膜转移确诊了但是磁共振上肿瘤负荷不大，从磁共振上连强化都很难找的到，只是腰穿找到了肿瘤细胞，也没有任何的症状，针对这一类病人往往会让他继续吃靶向药，不需要做鞘注，我们需要对病人进行分层的管理，但是到目前为止这种分层管理还没有一个非常标准的模式。我们团队的经验是，至少要根据肿瘤的负荷，有没有神经系统的症状，来进行综合的判断，来判断这种需不需要进行鞘注。颅内压升高是脑膜转移患者很常见的一个症状，但是它不是鞘注是否获益的评价标准，因为脑膜转移的患者不一定都会出现颅内压的升高，如果有其他的症状，鞘注的话也同样是有可能会获益的，所以说颅压不高的情况下进行鞘注也有可能会有获益的。


- p: N6 z' f# p3 M( f; @Q8：鞘注的时候地塞米松多少剂量合适，怎么使用？把地塞米松打进脑脊液里和静脉输液地塞米松分别有什么优缺点？
张医生解答：
首先要了解地塞米松不同的使用方法主要作用是什么？地塞米松打入脑脊液里，在鞘注的时候它主要是为了减少化疗药物对中枢的刺激，预防出现化学性脑膜炎。对于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤呢，鞘注地塞米松也有一定的治疗效果。
+ }$ Z6 z# M& z8 ~地塞米松静脉输入的作用就更多了，不同的剂量不同的使用频率作用是不同的，比如说在化疗里面，它主要用来预防性的止吐、抗过敏等等。
5 }1 H( {2 \  ]4 r4 _+ z; E3 D要比较鞘注地塞米松跟静脉输液地塞米松的优缺点，是无法直接对比的，因为作用不同，不存在哪种使用方式更好。
目前我们中心是会在鞘注化疗药物之前鞘注地塞米松，每次的剂量是5mg，缓慢的注射，用来减轻化疗药物对中枢神经的刺激。
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Q9：EGFR和ALK患者脑膜转靶向无效鞘注培美耐药以后可以考虑鞘注免疫吗？有的病友鞘注免疫药物也有效，如何判断能否从鞘注免疫中获益？需要测脑脊液的免疫表达吗？
* t. |$ Z0 ?% N4 t: I% Y张医生解答：
免疫鞘注有一些个案的报道，同时也有一些小样本的临床研究，但是目前在肺癌脑膜转移病人的身上，还是缺乏比较强有力的证据的，没有相对比较大样本的临床研究，治疗的风险还是存在的，如果常规的这些治疗方案都没有效果，患者的一般情况还可以，也没有使用免疫治疗的禁忌症，是可以考虑尝试使用的，但是一定要在专业医生的指导下，不要自己盲目的进行尝试。
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脑膜转移的疗效评价是有困难的，因为在医学上脑膜转移表现是很多样的，比如说在影像学上也就是颅脑磁共振上有表现为线性的强化，也有结节状的强化，它不像肿瘤一样有具体的大小可以测量尺寸，所以说脑膜转移称之为不可测量的病灶。对于脑膜转移治疗的疗效评价，目前主要是用综合性的疗效评价，包括复查颅脑磁共振，还要根据症状体征以及脑脊液的细胞学检查等等来进行综合的判断疗效。鞘注免疫治疗药物以后颅脑磁共振的影像学上有明显的改善，症状体征也有缓解，脑脊液的细胞学或者是肿瘤细胞等等这些检查也都是有改善的，那就是可以从鞘注免疫中获益，所以疗效的评价是多维度的，多指标复合的评价。
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3 p9 R9 ]4 ~' g! h/ J; m" F目前对于脑膜转移鞘内注射免疫药物是没有明确的标准和指南的，也没有标准或者文献指出说鞘注免疫药物之前需要进行免疫表达的检测，目前是没有标准答案的。


Q10：软脑膜的质子治疗效果怎么样？什么情况下可以用质子治疗？
张医生回答：
纪念斯隆凯瑟琳医院的放射肿瘤学专家杨博士团队进行了一个I期的临床研究，总共招募24名受试患者。他的一个研究首次证明质子治疗是可以实现长期的中枢神经系统的获益的，它的中位PFS是七个月左右， OS是八个月左右，入组的病例数相对比较少，结果可以作为参考。
2022年ASCO会议上，杨博士首次展示了质子治疗脑膜转移的II期临床研究结果。二期入组的病人比一期的病人数翻了两倍，实验设计是用质子的治疗去对比标准的RT治疗，它的结果显示，质子治疗的平均寿命在9.9个月左右，对照组是6个月左右，也就是说它的结果显示质子放疗延长了脑膜转移患者的生存时间。

6 ?7 w* D$ P8 D" N0 `$ [在安全性上面也是可以接受的，跟既往的标准治疗相比，它的副作用是相似的，没有增加毒副反应。目前杨博士带来的I期跟II期的临床研究结果，可以看到软脑膜转移的一个质子治疗的疗效还是可以的，是可以值得期待的。

什么情况下可以用质子治疗？目前质子治疗在脑膜转移的治疗上特别是在肺癌脑膜转移的治疗上，是没有进行很大范围推广的，也没有指南指出质子治疗的适应症，就现下的阶段，我们医院是没有开展质子治疗的，所以建议患者根据每个患者具体的情况，找到相关的专科医生，找到能够做质子治疗的医院进行详细的评估。



Q11：脑膜转移中什么情况下适合联合贝伐？什么时候建议鞘注联合全身化疗？
* [, `: `* W1 q" D张医生解答：
  x6 M* N( X# ^: J" E5 r: S如果是联合贝伐全身治疗的话，只要有适应症没有禁忌症，是可以联合使用的，那鞘注贝伐珠单抗目前没有明确的指南推荐。
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4 h" U4 T# N; R% s/ k4 |5 F. k7 V什么时候建议鞘注联合全身化疗？要具体到每一个患者身上去看了，前面有讲过脑膜转移的治疗分为局部治疗和全身治疗，鞘注是属于局部治疗的一种，对于什么时候做鞘注这个问题可以参考前面回答的答案，什么时候可以做全身的化疗，这个就要根据每一个患者的病理类型、疾病分期、基因情况、一般身体情况、诊疗经过等等，进行综合的分析判断。只要有适应症没有禁忌症的情况下，可以在主管医生的建议下，采用最合适的治疗方案。


7 `6 A2 n- D1 ?8 m; dQ12：全脑放的优缺点是什么？什么情况下做全脑放合适？全脑全脊椎放疗在脑膜转移的患者中是否利大于弊？全脑放的注意事项？
# @9 c5 y) h+ ?$ ^% a' I张医生解答：
全脑放疗的优点：①全脑放疗第一个是可以治疗大多数的脑部转移，包括比较复杂的情况，比如肿瘤分布在大脑的不同位置，或者肿瘤复发、多发的肿瘤等。②可以有效的减少一些中枢神经系统的并发症，比如因为肿瘤的占位引起的颅神经的损害或者症状，比如运动障碍、失语等等。③可以精确的控制放疗剂量，确保放射性的物质抵达目标细胞，从而更有效的治疗肿瘤。④可以使用较低的放疗剂量减少对其他非肿瘤性比如正常组织的一些损伤，减少出现放疗引起的副反应
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, ]; o: R  Q' U8 {) o全脑放疗的缺点，①它在进行治疗的过程中，可能会对脑部的健康组织造成某些不良影响，比如水肿或者一些炎症。②可能会导致一些副作用，比如在放疗的初期，可能会引起颅内压的升高，引起头痛或恶心，放疗因为经过皮肤有可能会出现一些皮肤的反应、脱发等等。③可能会影响正常的新陈代谢，导致脑部的功能受损。④可能造成长期的毒副作用，比如长时间的头痛，以及记忆力的减退等等。

) c8 P- t3 ^3 F( j: J/ t全脑放疗主要用于以下的情况：缓解脑转移的症状，或者是当脑转移病灶≥4个的时候，当不适合进行手术的时候，或者做立体定向靶区体积较大难以实施立体定向治疗的情况下，当手术或者立体定向治疗以后复发，患者的一般情况比较差颅外病灶控制不好以及颅内病情进展的时候。

# g- `* ?2 F9 l! s对于非小细胞肺癌脑转移的患者，确定治疗方案前需要考虑的因素还包括：患者的症状、预期的生存、颅外病灶的控制情况、病理的类型和分子分型，以及转移病灶的大小、数目和位置。目前对于多发脑转移，也就≥4个脑转移灶以上的，NCCN指南推荐首先考虑全脑放疗或者立体定向治疗。
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' O) Z7 J8 |+ J% o. o脑膜转移的患者如果出现了脑脊液的循环异常，可能会出现交通性的脑积水，还有一些颅内压的升高，颅神经受累的症状和一些比较危及生命的情况出现，对于阻塞区域进行放射治疗可以纠正这些异常并为进一步的治疗提供机会。全脑放疗对于结节性的脑膜转移，以前有一个回顾性的研究，就提示对于肺癌合并脑膜转移的患者接受全脑放疗不具有生存优势。也就是脑膜转移的患者接受全脑放疗的生存获益是非常有限的。对于脑膜转移的患者接受全脑治疗是要进行比较详细的评估的，比如合并有广泛结节性脑膜转移，或伴有脑转移的患者是可以选择的。对于全脊髓的照射，涉及到对整个神经轴的辐射，包括整个大脑和脊柱，全脊髓的照射毒副作用是比较大的，包括骨髓抑制，粘膜炎，肠炎等等，全脊髓照射其实使用的很少，以前有两项回顾性的研究，报道过接受全脊髓治疗的脑膜转移患者，他的中位的生存大概在3到4个月左右，当然入组这个研究的患者都是经过筛选的，也就是说他的临床表现是比较轻微的，年龄比较小，全身肿瘤负荷比较少的情况。对于脑膜转移的患者采用全脑全脊髓的放疗是不是利大于弊，这个要具体问题具体分析，是不是适用于每一个病人，有可能全脑照射或者脊髓的照射，它是没有获益的，反而有可能会带来很严重的毒副反应，所以这个是很挑病人的，也就是说只有很少数的部分病人是可以采取这样的治疗模式。
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2 `+ ]4 R) M' i3 s  [7 n# q全脑放疗的注意事项，①全脑放疗以后患者有可能会出现短期的局部的颅内水肿导致的颅内压升高，可以进行激素或脱水药物减轻脑水肿。患者与家属在进行全脑放疗的时候，应该注意一下头痛或者呕吐的症状，及时跟主管医生进行沟通。②部分患者海马区域可能会受到照射，出现记忆力的减退，智力的下降等情况，如果可以的话尽量在放疗的时候避开海马区域的照射，同时可以辅助运用药物减少这种放射性的损伤。③放疗以后有可能会出现脱皮脱发，还有一些放射性的皮肤损伤，可以在放疗前将头发剃除，否则放疗过程中位置可能会不准确，影响放疗的准确性。④放疗也有可能会引起外耳道的损伤和中耳炎，要关注出现的异常情况，然后及时跟医生进行沟通。⑤全脑放疗对于视神经的照射，也是有可能会损害视神经的，所以在放疗的过程中，也要注意眼部的变化情况，要根据医生的医嘱，在放疗的过程中尽量不要挪动，减少放疗带来的损伤。
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' e+ C" @$ h% c4 X% {. Z5 ?* WQ13：脑膜转是否推荐做伽马刀？什么情况下可以做伽马刀？
张医生解答：
9 C& z- F) T" _伽马刀也是一种放射治疗，是一种X射线，是将X射线集中一点对肿瘤进行照射。对于脑部转移肿瘤是有一定的治疗效果的。我不能直接说脑膜转移的病人推荐或者不推荐，建议或者不建议做伽马刀，不是非黑即白的答案。因为伽马刀也是一种放射治疗，一种局部治疗措施。要具体情况具体分析。比如某个患者他脑膜转移是属于结节性的，病灶比较局限，那这种去做伽马刀的疗效是可以的。如果病灶是弥漫性的范围非常广，没有具体的部位没有办法定位，那就没有办法做局部的放射治疗，可能需要很明确而且比较局限的病灶，它的疗效才会达到我们的预期。所以说伽马刀作为一种姑息性的疗手段，它其实是很难达到根治的要求。要根据每一个病人的具体情况去分析。
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Q14：有的患者鞘注后血液CEA大幅度降低，但是脑脊液CEA上升了，是什么原因呢？
* d% g# K2 U7 w0 g% H) p0 G. Z张医生解答：
我想问一下在使用鞘注的时候是否同时使用了全身的治疗方法？如果说有合并使用全身治疗的方案，血液的CEA大幅度下降，有可能是全身治疗方案有效。如果是这种状况下，脑脊液的CEA出现了上升，要看脑脊液CEA上升的幅度大还是小，同时要联合其他的脑脊液检查指标情况来看，还要根据临床症状体征和影像学的改变，进行综合的判断。如果这时候脑脊液的CEA只是轻度的上升，但是患者整体的临床症状、体征，改善非常明显，影像学也有明显的好转，那不需要太担心，只要动态随访脑脊液的CEA就好了，继续目前的治疗方案。为什么这么说？因为不管是血液也好，脑脊液也好，肿瘤标志物CEA都是一个参考指标，需要进行动态的监测，同时也需要合并临床症状、影像学表现等，综合判断治疗有没有效。不能单纯的凭借CEA指标的上升或者下降，去说明鞘注或者全身的治疗有没有效果。综合来讲，CEA它是一个参考指标，要结合临床症状、影像学等等这些去判断。
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6 H6 u) k# j5 ]9 [; I# [Q15：对EGFR和ALK患者来说，入脑和入脑脊液的靶向药有哪些？
7 v* o8 K: c0 b0 ^! h张医生解答：
对于EGFR-TKI来讲，目前临床上用的比较多的而且可以买到的药物有一代、二代、三代的药物，一代药物有很多个案的报道，它对于脑转移有一定的疗效，举个例子，一代的厄洛替尼，虽然基础研究显示厄洛替尼的血脑穿透率大概只有2%-4%，但是一些小样本的研究显示厄洛替尼对脑转移、脑膜转移有一定的疗效，特别是脉冲式的给药，它的效果会更好一些。一代的吉非替尼的一个基础研究也提示它的血脑穿透力大概只有1%左右，小样本的一个研究也显示，它对于脑转移是有一定的疗效，不过它的疗效需要比较大样本的研究来证实。
$ W( V) N" n  f2 b, {& h埃克替尼的血脑穿透率大概在6%左右，最具代表性的研究就是吴一龙教授牵头的BRAIN研究，显示埃克替尼对于脑转有一定的疗效，但是它可以延长PFS，不能延长整体的生存。
二代的阿法替尼和达可替尼是没有明确的颅内治疗优势的，临床研究显示它对于脑转移的疗效是非常有限的。
三代的EGFR-TKI，奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼，都有非常强大的颅内病灶脑膜转移的控制力，而且是持久有效的，所以三代药物对于入脑或者脑脊液，颅内穿透率都是非常强大的控制。

' Q3 I( l  a3 w: b) A0 tALK-TKI里面二代药物比如阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼，还有三代的洛拉替尼，它的整体的入脑效果，对于脑转移病灶以及脑膜转移病灶的控制都是非常好的，有效率可以高达50%-70%以上，对比一代的克唑替尼要好的多得多，一代的克唑替尼对于颅内病灶的控制相对来讲是比较有限的，它的疗效相对也是要逊色于二代跟三代的，所以在ALK-TKI里面，二代三代的入脑和入脑脊液的疗效都是不错的。
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Q16：在已经做了分流术的情况下鞘注培美是否需要增加剂量？如果需要的话一般怎么换算（增加到多少合适）？最高可以鞘注到多大的剂量？
$ S. y$ o1 E1 _2 C张医生回答：
& L* F: _6 Z, Y5 l脑室腹腔分流能够很好地解决脑膜转移引起的颅内压增高的问题，但是对于目前脑室腹腔分流术后的病人鞘注是否需要增大培美曲塞的剂量是没有相关研究证明的。对于培美曲塞鞘注加量的问题，目前有研究发现10毫克是最大耐受剂量，但是我们在临床上发现20毫克、30毫克、50毫克，对于有些病人来讲耐受力也是不错的。所以这可能就需要在治疗过程中根据每一个病人的实际情况采取不同的剂量。对于做了分流术后培美鞘注的起始剂量，我觉得还是可以从10毫克起然后慢慢地摸索适合病人的最大剂量，起始治疗不需要增加它的剂量，在治疗的过程中要不要增加、增加的量是多少，可以根据病人的疗效、安全性进行评估。目前还没有非常标准的换算公式告诉我们要增加多少是合适的。
- s! R4 u  \5 q" V4 x9 e* Z培美曲塞属于细胞周期特异性的药物，它在一定的范围内剂量上升疗效是增加的，但是超过一定的剂量，不管如何去上升它的疗效是不会增加的，还有可能会增加副作用。对于这种情况，可以从初始剂量开始，根据病人的疗效、副作用去取得一个很好的平衡。


Q17：怎么评估鞘注是否有效？鞘注了几次无效是换药呢还是增加剂量？怎么区别体感是鞘注后的副作用还是无效引起的进展？
张医生回答：
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2 j/ T5 j2 {' e* |' d4 Z) h3 }: j+ m要综合患者的症状体征、脑脊液的细胞学和其他的检查，还有影像学的检查进行综合的判断。
鞘注了几次无效，这里鞘注了几次采用的剂量和频率是怎么样的？具体的无效指的是什么？是指症状体征没有改善？影像学没有好转？还是脑脊液的指标没有好转？在这里是要很具体的去分析问题的，需要了解前面的用药情况来分析无效的原因。
- {. ^  `7 f$ X8 M如何区分体感是鞘注后的副作用还是无效引起的进展？这也是一个不好回答的问题，不是非黑即白，因为这两者有可能是叠加在一起的，没有办法非常清晰的分离开到底是谁引起的，但如果是鞘注引起的副作用，在停止鞘注以后一般症状会得到改善或者好转或者减轻。如果因为肿瘤进展引起的不适，那在治疗方案没有调整的前提下，在肿瘤持续进展的状态下，症状大概率是会持续或者加重的。
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