双拳并出，D+T合力对抗黑色素瘤

文. 许柯

导语

11月14日，北京大学肿瘤医院郭军教授、四川省肿瘤医院林桐榆教授、大连医科大学附属第一医院刘基巍教授与国内多位黑色素瘤领域专家齐聚北京，见证达拉非尼+曲美替尼（D+T）在全国上市，并聚焦黑色素瘤的分子基础、精准诊疗、D+T方案应用前景等热点话题进行分享！中国黑色素瘤治疗正式迎来双靶时代。

黑色素瘤是黑色素细胞恶变形成的肿瘤，多发生于皮肤，也可发生在粘膜、内脏当中。每年我国新增黑色素瘤患者超过2万例，加上社会公众对黑色素瘤的知晓度较低，缺乏规范的诊断和检测，我国黑色素瘤患者确诊时多数已经处于中晚期，发病率和死亡率皆呈逐年上升的趋势。值得庆幸的是，近年来对于黑色素瘤的治疗不断突破、飞速发展，我们有了更多更有效的治疗方案来应对黑色素瘤。

黑色素瘤的治疗发展

晚期黑色素瘤的治疗在2011年以前只有“两板斧”——达卡巴嗪化疗和高剂量白细胞介素2(HD IL-2)免疫治疗，然而这两种治疗方式最大的问题在于不能有效地延长患者的生存时间。达卡巴嗪单药的有效率仅为7.5%-12.2%，无进展生存期（PFS）不到2个月[1]，在总生存期上没有明显获益。

2002年，科学家发现了BRAF突变，其中V600E是最常见的突变。这种突变在多种癌症中都存在，但在黑色素瘤中非常普遍，约有一半以上的黑色素瘤患者携带该突变基因[2]。

2011年，维莫非尼(Vemurafenib)被FDA批准用于不能切除或转移的BRAF-V600E突变黑色素瘤患者，相比传统标准治疗方案达卡巴嗪，维莫非尼的中位OS延长了3.9个月（13.6 vs 9.7个月），降低了30%的死亡风险（HR=0.70，P=0.0008）[3]。靶向药物的出现无疑让黑色素瘤的治疗有了更加广阔的天地，为黑色素瘤患者带来了巨大的希望。

好消息接踵而来，在美国临床肿瘤学会（ASCO）2012年年会上公布的两项Ⅲ期临床研究显示，曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼（Dabrafenib），这两种作用于BRAF的新型口服靶向药可使携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的进展或死亡风险分别降低55%和70%[4-5]。

D+T的联合出击

2015年一篇发表于《新英格兰医学》杂志的研究报告，针对有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，与维莫非尼单独治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗能显著提高初治的BRAF V600E突变或V600K突变的转移性黑色素瘤患者的总生存，同时对于总体毒性没有增加[6]。

D+T对比维罗非尼的总生存曲线图

根据国际大型III期临床研究COMBI-d和COMBI-v的研究结论，对于初治、BRAF V600E/K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者，应用D+T的双靶方案，中位PFS可达11.1月，中位OS更是达到了25.9月[7]。

然而不同于欧美国家黑色素瘤多发于皮肤，我国黑色素瘤患者好发于肢端皮肤（足底、足趾、手指末端和甲下）和粘膜（鼻腔、口腔以及上、下消化道等）[8]。因此对于西方国家那些成功的案例我们是否可以借鉴还需要打一个问号？

对于东亚患者展开的NCT02083354研究则为我们提供了答案。该研究共纳入77例BRAF V600突变皮肤黑色素瘤东亚患者（包括61例中国大陆患者）。结果显示，使用了D+T双靶方案的患者中位PFS为9.33个月，中位OS为21.1个月，客观缓解率（ORR）为71.7%。其中，如果是使用D+T作为一线治疗的患者则可获得更好的收益，中位PFS、OS可达11.2月和24月，客观缓解率可达86.7%[9]。

除了一线治疗，D+T的联合方案在辅助治疗上表现如何呢？发表于《柳叶刀肿瘤学》的COMBI-AD研究证实了，对于18岁以上进行完全手术切除后的所有BRAF V600E或BRAF V600K突变的Ⅲ期皮肤黑色素瘤患采用D+T的联合辅助治疗，患者的复发和死亡风险降低49%，5年无复发生存率可达52%[10]。

不仅临床数据层面带来的消息令人振奋，今年发布的第7版《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020年）》中将D+T的双靶方案作为一线治疗列入了Ⅰ级专家推荐，同时将D+T的术后辅助治疗方案也列为了Ⅰ级专家推荐。

D+T双靶治疗已于2019年12月在中国上市，使得更多的中国的黑色素瘤患者可以使用到这种D+T的双靶治疗方案，而对D+T治疗方案认知的不断提升也必将推动我国黑色素瘤临床研究的进步，从而使专家、学者研究出更贴合我国患者需求的治疗方案。彼此促进，我国黑色素瘤治疗的发展必将进入到快车道，让更多患者从中受益。