肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。以吉非替尼为代表的第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的问世使得NSCLC的治疗进入精准医学的新纪元，TKI 靶向治疗的最主要获益人群便是EGFR 阳性患者，为其带来了巨大的生存获益。
EGFR阳性的NSCLC患者中，19号（19Del）、21号（L858R）外显子缺失突变占据该类突变的80-90%，这两类常见突变对EGFR-TKI药物敏感，从而使得绝大多数的EGFR阳性患者化险为夷，生存无忧。
然而，目前仍有一类EGFR突变着实令人头疼，那就是EGFR第20号外显子插入突变（EGFR 20ins），约占4%-10%。该类突变患者多是无法从EGFR-TKI药物中获益，且预后较差。5月18日，《Lung Cancer》杂志发布了一项我国EGFR 20ins突变最大的真实世界研究数据，这项回顾性研究收集了我国26个地区99家医院共计165例晚期或转移性EGFR 20ins突变的NSCLC患者信息。
EGFR 20ins分子亚型占比
数据来源：Lung cancer
研究发现EGFR 20ins共有39种不同的插入类型，最常见为V769_D770insASV，占比23%。另外，23%的该类患者存在脑转移。综合多因素分析，包括阿法替尼、奥希替尼在内的获批EGFR-TKI靶向药，无论是一线还是二线治疗，无论患者是否存在脑转移，治疗效果与预后均不如化疗。因此，探索更为有效的EGFR 20ins的治疗方案，已成为临床攻坚克难的重要研究方向之一。
一线、二线化疗与EGFR-TKI靶向治疗PFS对比
数据来源：Lung cancer
近日，随着国际各大肿瘤会议的召开，临床数据陆续公布，其中一款创新药物显示了对EGFR 20ins突变的良好治疗效果，也获得了药物监管部门的绿色通道。正所谓山重水复疑无路，柳暗花明又一药。这款集万众瞩目于一身的药物便是双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372），让我们一同看看该药的最新临床数据吧！
EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab
Amivantamab 是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。ASCO 2019年大会公布了该药的初步研究结果，研究纳入了经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）的晚期NSCLC患者，均接受Amivantamab治疗。研究结果显示，这款药物不仅对各类EGFR敏感突变和罕见突变亚型有效，而且对极其难治的EGFR 20ins突变、奥西替尼耐药后出现的C797S突变、MET扩增也是有效的！
ASCO 2019披露数据：JNJ-6372的总响应率ORR为28%
数据来源：ASCO 2019
基于该研究的良好数据支持，2020年3月10日，Amivantamab获得FDA授予的突破疗法认定，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、EGFR第20号外显子有插入突变的转移性NSCLC患者。2020年5月18日，强生（JNJ）旗下杨森制药公司公布了CHRYSALIS研究（NCT02609776）的结果，该项试验结果也将在ASCO 2020线上会议上展示和讨论。
来源：FDA、ASCO 2020
该研究的首席调查员、成均馆大学医学院血液肿瘤科教授Keunchil Park博士表示：“肺癌是全世界癌症死亡的首要原因，EGFR突变等基因因素对NSCLC的发生和进展产生了重大影响。我们期待着分享这些数据，以便了解Amivantamab用于治疗EGRF 20 ins插入突变NSCLC患者的潜能，为对标准EGFR阳性治疗方案无效的患者提供新的治疗选择，满足这类患者的医疗需求。”
CHRYSALIS研究
CHRYSALIS研究是一项首次在人体中进行的开放标签、多中心的I期临床研究，评估了Amivantamab治疗晚期NSCLCL患者的安全性、药代动力学和疗效。该项 I 期 CHRYSALIS 研究纳入 50 名 EGFR 20ins 突变患者，接受 Amivantamab 1050 mg 治疗。这50例患者中，有39例接受过≥2次疾病评估，发现了13个不同的EGFR 20ins 插入突变亚型。另外，还有29例患者先前接受过含铂化疗。
研究结果
研究结果显示，全部患者的ORR为36％（95％CI，21-53），接受过铂类化疗患者的ORR为41％（95％CI，24-61）；全部患者的中位DOR为10个月，接受过铂类化疗患者的DOR为7个月；全部患者的中位PFS为8.3个月（95％CI，3.0-14.8），接受过铂类化疗患者的PFS为8.6个月（95％CI，3.7-14.8）；全部患者的临床受益率（部分缓解或疾病稳定期≥11周）为67％（95％CI，50-81），先前接受过铂类化疗患者的临床收益率为72％（95％CI，53-87）。
安全性方面，接受Amivantamab药物治疗最常见的不良反应为皮疹、输液反应（IRR）和甲沟炎。但IRR主要在首次输注时发生，并不影响后续治疗。所有患者中并未发现≥3级皮疹报告，1例患者出现了3级腹泻。6%的患者出现了治疗相关的≥3级不良反应事件，包括高淀粉酶血症、低钾血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛。6%的患者报告了与治疗相关的严重不良事件，如蜂窝织炎、间质性肺病、肩/胸疼痛。
由上述结果可知，Amivantamab对EGFR 20ins插入突变的NSCLC患者具有强力持久的疗效，且安全性可控。
总结与展望
针对 EGFR 突变的靶向治疗一直是 EGFR 阳性NSCLC患者的福音，但是并非所有 EGFR 阳性患者都能获益。其中EGFR 20ins的NSCLC患者对TKI靶向治疗效果差或无效，因此，20号外显子突变通常被认为是 EGFR 突变中的一种罕见且耐药突变，主要为插入突变。随着临床医学研究的不断深入，治疗肺癌的新药层出不穷，肺癌的治疗进入了分子生物学和基因检测的时代。同时，更加强调个性化治疗及综合治疗相结合，根据病理类型合理选择化疗药物、靶向药物与不同治疗方法组合，以达到最佳治疗效果。
近日公布的EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab的临床试验结果，令人为之振奋。双特异性抗体与既往治疗药物不同之处在于，能分别识别和结合两种不同的抗原，因此可以把免疫细胞、病毒分子等连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用。同时，它也可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原以增强其结合特异性，从而减少脱靶毒性等副作用。这种具有双功能的抗体作为治疗肿瘤的药物拥有比单抗药物更高的疗效。
该药一旦获批，将是EGFR 20ins突变NSCLC患者的首款强效治疗药物。此次研究突破无疑会推动Amivantamab在临床的开发与应用，也注定为EGFR 20ins突变的治疗领域带来里程碑式的意义！Amivantamab已吹响攻克EGFR 20ins突变的号角，让我们共同期待该药尽早上市，打破EGFR 20ins突变无药可治的僵局！
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