新药讨论：BIBF1120

BIBF 1120 shows positive results for metastatic colorectal cancer

Boehringer Ingelheim's Phase I/II study of BIBF 1120 in patients with metastatic colorectal cancer(mCRC) showed positive results.


According to the arm Phase II study which comprised 126 patients receiving BIBF 1120 as first-line treatment in combination with mFOLFOX6 showed a median progression-free survival of 10.6 months.

This was found to be equivalent to bevacizumab plus mFOLFOX6.

Among the patients, only 34.1% of those who took BIBF 1120 experienced any kind of serious adverse events, versus 53.7% of those taking bevacizumab.

Patients receiving BIBF 1120 had a similar progression-free survival rate at 9 months to those taking bevacizumab (63% vs. 69%).

Phase III trials with larger patient populations will be considered to confirm these positive results and to further investigate the potential of BIBF 1120 in mCRC, the company says.

VARGATEF（BIBF1120）治疗转移性结直肠癌疗效和贝伐单抗（bevacizumab）相当且不良反应发生率降低

Submitted by sysAdmin on Tue, 09/27/2011 - 20:12

朱贵东（Gui-Dong Zhu）

由比利时鲁汶大学ERIC VAN CUTSEM教授领导的一项临床实验显示，VARGATEF（BIBF1120）作为一线疗法和mFOLFOX6方案（奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙）联合用药治疗转移性结直肠癌的疗效和贝伐单抗（bevacizumab）相当，而且不良反应的发生率相对降低。该二期临床实验注册有126位转移性结直肠癌患者，中位无进展生存期为10.6个月，和贝伐单抗/mFOLFOX6的相当。但VARGATEF治疗臂的严重不良事件发生率为34.1％，低于贝伐单抗组的53.7％。

Vargatef（BIBF-1120）是小分子吲哚酮类衍生物，属口服应用的VEGFR、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的多靶点络氨酸抑制剂。Vargatef对FGFR的抑制作用可能改善VEGFR 抑制剂耐药人群的预后。基础药效学研究表明，Vargatef单药治疗或与细胞毒药物联合应用都能明显抑制肿瘤生长。

Vargatef的化学结构如下：

查看原文报道

【酪氨酸激酶抑制剂Vargatef（BIBF1120）治疗特发性肺纤维化】

朱贵东（Gui-Dong Zhu）

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）又称隐源性纤维化肺泡炎或弥漫性纤维化肺泡炎。肺间质因广泛纤维化造成肺组织增厚，从而丧失肺组织氧气交换的能力。特发性肺纤维化是一种恶化快、死亡率高的呼吸系统疾病，最常发生在50至70岁的老年人。到目前为止特发性肺纤维化的发病原因还不清楚，也没有有效的治疗方法。有证据说明特发性肺纤维化和几个酪氨酸激酶受体激活的信号通路有关，因此抑制这些受体可能会减缓特发性肺间质纤维化的进展。


特发性肺纤维化

最近一期的《新英格兰医学杂志》报道了Vargatef（BIBF1120）的一个二期人体临床实验，用于治疗特发性肺纤维化。在这个12个月长的实验中，作者评估了Vargatef四个不同口服剂量（50毫克每日一次、50毫克一天两次、100毫克一天两次或150毫克一天两次）以及和安慰剂相比的疗效和安全性。主要终点是用力肺活量（FVC）的年下降率，次要终点包括急性恶化率、生活质量以及总肺活量。432例患者随机分到以上四个治疗或安慰剂组。在接受150毫克Vargatef一天两次的治疗组，患者和安慰剂组相比肺活量每年下降了0.06公升，同时急性恶化率也有所降低。主要不良反应包括胃肠道症状和肝转氨酶水平增高。尽管在这个临床实验中Vargatef的高剂量组和安慰剂组相比有减少肺功能下降的趋势，其疗效需要在更大的患者群中做进一步的证实。

希望陆续有这样的新药。。

靶点和索坦差不多

以马内利 发表于 2012-3-16 16:25

                               
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靶点和索坦差不多

关键是毒性

勃林格殷格翰公司开发的抗肿瘤药VargatefTM(代号:BIBF1120)为一种新型口服有效的血管生成抑制剂,可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族——血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在内皮细胞、平滑肌细胞及周皮细胞中进行的体外研究结果显示,本品可抑制生长因子诱导的胞内信号转导途径,从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。对荷有不同实体瘤的模型动物,本品显现出明显的肿瘤生长抑制作用。多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,本品安全性较高,疗效显著。

药理学研究

研究人员通过对重组VEGFR-2共结晶及X-衍射,确证BIBF1120可与VEGFR-2激酶结构域中位于NH2和COOH间裂口附近的ATP结合位点相结合。生化研究显示,本品对VEGFR-1、-2、-3的IC50分别为34、21和13nmol/L,对PDGFR-α、-β的IC50分别为59和65nmol/L,对FGFR-1、-2、-3的IC50分别为69、37和108nmol/L;此外,对FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的IC50为26nmol/L,对Src家族激酶(包括Src、Lyn和LCK)的IC50分别为156、195和16nmol/L。本品的浓度在1000nmol/L以下时,对其他类型的受体酪氨酸激酶,包括表皮生长因子受体(EGFR)、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2(HER2)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1受体)或细胞循环激酶CDK1、CDK2、CDK4均无抑制作用。

体外研究显示,BIBF1120对VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)及人皮肤微血管内皮细胞(HSMECs)增殖均有抑制作用,EC50分别为9和7nmol/L。此外,本品还可抑制PDGF诱导的周皮细胞和平滑肌细胞增殖,EC50分别为79和69nmol/L。

在用转染了VEGFR22基因的NIH/3T3细胞进行的脉冲追踪试验结果显示,经本品(50nmol/L)处理1小时后,NIH/3T3细胞的VEGFR22磷酸化受抑制状态可至少持续32小时,提示本品的抗血管生成作用较为持久。

给荷有人头颈部鳞状细胞癌FaDu细胞的小鼠经口使用本品(100mg/kg*d)或对照溶剂,连续给药4天后,取出肿瘤并进行免疫组化分析。结果与对照组相比,本品可显著降低肿瘤血管密度以及表达PDGFR2β的血管周皮细胞的数量。

给荷有FaDu细胞的小鼠经口使用BIBF1120(50或100mg/kg,qd),结果显示,本品可显著抑制肿瘤细胞生长;且本品的所有受试剂量均可被较好耐受,受试动物未出现体重减轻现象。此外,本品对其他多种肿瘤,包括人肾细胞癌(Caki-1)、结肠癌 (HT-29)、卵巢癌(SK-OV-3)、NSCLC(Calu-6)、前列腺癌(PAC-120)和胶质母细胞瘤(GS-9L)的荷瘤模型动物也表现出显著的肿瘤生长抑制作用。

成长辛苦了，谢谢你的辛勤劳动！