第八版肺癌 TNM 分期

备战 2017 年：第八版肺癌 TNM 分期看这一篇就够！
2016-12-17 20:31来源：丁香园作者：林俊涛 刘思旸
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第八版的 TNM 分期 2017 年 1 月 1 日起就要开始使用，你是否已经准备好了？内容繁多的文献，各式各样的解读，是否已经眼花缭乱？
TNM 分期基于解剖学，是对肿瘤累及范围的精确描述。它与肿瘤的预后及治疗决策直接相关，是肿瘤患者诊治过称中至关重要的一个步骤。本文通过回顾 2016 WCLC 关于 TNM 分期的内容和 IASLC 关于第八版分期的文献，通过最新最准确的内容，让大家更好地理解、更快的掌握第八版 TNM 分期要点。
2015-2016 年，IASLC 相继推出 TNM 分期的建议，共计 12 篇文献 1-12，对原有第七版分期做出了大量改变及补充，并将在 2017.1.1 开始正式使用，将对临床诊疗产生巨大影响。为了促进临床实践中第八版 TNM 分期的应用，本次在维也纳召开的第 17 届世界肺癌大会专门组织专家针对这一问题进行讲解及解疑，包括全体大会的 Hisao Asamura13、Ramón Rami-Porta14 等人。
概述
肺癌 TNM 分期系统的制定是一个复杂的过程，除了需要不同专科医师 (外科医师、内科医师、放疗科医师、病理科医师等) 参与、还需要不同机构（IASCL、UICC、AJCC）的不断讨论确定。制定 TNM 分期系统过程中，纳入的病例需要遵循以下基本原则：
1. 所有的病例均经过显微镜下病理确认为恶性肿瘤，包括组织类型；
2. 每个病例要求有两个分期：
（1）临床分期：cTNM，其中经纵隔镜组织学确认的 N2 淋巴结转移，也定义为临床分期（cN2）；
（2）病理分期：pTNM，仅用于手术切除标本；
3. 确定 T、N、M 和 / 或 pT、pN、pM 分类和总分期后，不得在病历上进行再次修改；
4. 当某一病例的 T/N/M 分类存在疑问时，应选择较低（分期较早）的分期。
要点一：T、N、M 各分期的更新
本次关于 TNM 分期的改变主要为 T 分期，M 分期有少量改动，N 分期无改变。
T 分期 10 的改变内容
1.  T ≤ 5 cm 时，每 1 cm 作为一个亚组（T1a、T1b、T1c、T2a、T2b）；5 cm＜T ≤ 7 cm 归为 T3；T＞7 cm 归为 T4；
2. 原 T3 更改，包括：
（1）部分降为 T2（肿瘤距离隆突＜2 cm、全肺不张）;
（2）部分升为 T4（肿瘤侵犯膈肌）;
（3）弃用部分 T3 分类（纵隔胸膜侵犯）；
3. 脏层胸膜侵犯适用于病理分期，根据是否累及弹性纤维层判定；
4.  T 分期中加入 Tis，并进一步细分为 Tis（AIS），即原位腺癌，和 Tis（SCIS）原位鳞癌；加入 T1mi，即微浸润腺癌。病理亚型更加广泛加入到 T 分期中。
第八版分期对 N 分期 1  : 无调整
因第七版 N 分期对于生存的预测效果良好，但是建议临床医师在临床工作中，可对淋巴结进一步分类（表 1），为未来的新分期做准备：
表 1 N 分期 15
N        描述
Nx                无法评估
N0                无区域淋巴结转移
N1        N1a        单站 N1 转移
        N1b        多站 N1 转移
N2        N2a1        跳跃单站 N2 转移
        N2a2        单站 N2 转移，同时伴 N1 转移
        N2b        多站 N2 转移
N3                N3 转移

M 分期 7 的改变
在于将单个器官单个病灶转移从胸腔外转移病例中分离出来，并定义为 M1b，而多个器官转移或者单个器官多个转移则更改为 M1c，M1a 则无改动。
M1a：胸腔内播散 / 转移，包括双肺 / 胸膜 / 心包结节、恶性胸腔 / 心包积液；
M1b：胸腔外单个器官单个病灶转移；
M1c：胸腔外多个器官或单个器官多个病灶转移。
总分期的改变：主要改变由 T 分期及 M 分期引起，变化如下（见 图 1）：
1. T1a、T1b 和 T1c（N0M0）分别归为 IA1、IA2 和 IA3 期；
2. 针对 T1a-T2a（N1M0），由 IIA 期归为 IIB 期；
3. 针对 T3N2M0，由 IIIA 期归为 IIIB 期；
4. 针对 T3/T4（N3M0），由 IIIB 期归为 IIIC 期；
5. 针对 M 分期，将 M1a 和 M1b 归为 IVA 期，M1c 归为 IVB 期。

图 1  TNM 分期（整理自 Ramón Rami-Porta’s 的报告 14）
另外，小编根据 TNM 分期里面提供的数据表格，整理了一下各 T 分期的淋巴结转移率（表 2），能让大家对这个有一个大体的印象。另外，针对各分期的前缀（临床分期、病理分期等），定义可见表 3。
表 2. T、N、M 分期描述（病理分期）
推荐的 T/M
分期        N 分期        总计
        N0(%)        N1(%)        N2(%)        N3(%)       
T1a        1390(93.5)        45(3.0)        49(3.3)        2(0.1)        1486
T1b        5638(88.8)        311(4.9)        392(6.2)        7(0.1)        6348
T1c        4403(81.3)        484(9.0)        515(9.5)        13(0.2)        5415
T2a        6102(68.5)        1223(13.7)        1526(17.1)        55(0.6)        8906
T2b        1640(62.3)        485(18.4)        490(18.6)        16(0.6)        2631
T3        2683(59.1)        795(17.5)        1025(22.6)        39(0.9)        4542
T4        1447(54.9)        546(20.7)        613(23.3)        30(1.1)        2636
合辑        23,303(72.9)        3889(12.2)        4610(14.4)        162(0.5)        31,964
T, 肿瘤 N, 淋巴结; M, 转移

表 3. 分期评估的类型 15
前缀        名称        定义
c        临床        用任何可用手段做出的，治疗前的分期
p        病理        术后、病理检测基础上的分期
y        再分期        在部分或所有治疗完成后进行的分期
r        复发        复发时进行的分期
a        尸检        尸检时进行的分期

要点二：新增磨玻璃结节（GGO）的测量及 T 分期
对于近年来受到外科关注的 GGO 和混杂 GGO 结节，在新分期 12 中根据实性成分大小决定 T 分期。对于 GGO 病例，实性成分对预后具有重要的影响，且影像学上的实性成分往往预示其浸润性，因此，临床分期时要求测量 CT 图像实性成分大小（1 mm 层厚，肺窗）、病理分期要求使用浸润性成分大小作为 T 分期的依据（表 2）。
表 2. 第八版分期建议临床、病理结合进行 T 分期 12

要点三：肺部多发病灶的诊断及分期
肺部多发病灶的 TNM 分期 6 由病灶的临床表现、病理学关联和生物学行为共同决定。根据这一标准，共有 4 种疾病模式（图 3）：
1. 对于第二原发肺恶性肿瘤，每一个肿瘤单独进行 T、N、M 分期；
2. 对于肺内转移病灶，不同病灶的组织学类型相同时（无论是怀疑还是已经证实），应根据肿瘤的位置决定其分期，如 T3(病灶位于同一叶)、T4(病灶位于同侧不同肺叶)、M1a（另有病灶位于对侧肺）；
3. 对于肺部多发 GGO 或者病理证实为贴壁样生长型肿瘤，T 分期由 T 分期最高的结节决定，后面括号内加上结节数目或者 m，如 T1a(3)N0M0，括号内的数字不包含小于 5 mm 的纯 GGO 结节 /AAH/ 可疑良性病变，注：几乎完全为实性或者浸润性的肿瘤（GGO 或贴壁样成分 <10%）不适用这个方法，应单独进行分期；
4. 对于弥漫性肺炎型腺癌（diffuse pneumonic-type adenocarcinoma），肿瘤位于单一肺叶时定义为 T3，累及同侧另一肺叶时定义为 T4，累及对侧肺时定义为 M1a。这类肿瘤往往是浸润性黏液腺癌，转移少见。这个方法同样适用于肺部多发粟粒样病变。
上述后三种情况均仅有一个 N 分期及 M 分期。

图 3. 肺部多发病灶四种疾病模式的典型病例
在存在肺部多发结节的病例，建议多学科团队综合影像学及病理学特征来区分转移及多原发肿瘤，当病理类型不同或者切除标本的详细病理学评估显示特征不同时，考虑为多原发肿瘤，当比较基因组学提示序列相同时，则考虑转移结节。
另外，还有其他辅助判断的临床病理特征，供临床分期及病理分期使用（表 4, 表 5, 图 4）。
Table   4 Clinical criteria Separating Primary Lung Cancers Vs Metastatic Foci
        Favor Separate tumors        Favor Single tumor source
Radiographic appearance        Different        Similar
Pattern of biomarkers        Different        Similar (Same histotype)
Rates of growth        Different        Similar
Nodal or systemic   metastases        Absent        Present                                                                                               

Table   5 Pathologic criteria Separating Primary Lung Cancers Vs Metastatic Foci
        Favor Separate tumors        Favor Single tumor source
Comprehensive   histologic assessment        Different        Matching appearance
Pattern   of biomarkers        Different        Same
Nodal   or systemic metastases        Absent        Present

图 4. Process of Comprehensive Histologic Assessment
小结
与第 7 版相比，第八版 TNM 分期有其创新之处，临床医生可根据肺癌分期划分各组的预后，这让今后的临床试验中对患者进行更好的分层，以此提高各期患者的同质性。
TNM 分期的制定基于大样本数据，对临床指导价值巨大。但是 TNM 分期仍存在不少问题：
1. 病例数据来源不平衡，绝大部分病例由欧洲（46560 例，49%）及亚洲（41705 例，44%）提供，总体病例分布在各大洲之间并不平衡；
2. N 的分期相对复杂，除日本使用 Naruke 标准，全球其他地方均使用 ATS 标准；
3. 不同外科医师和病理科医师对标本的处理可能存在差异，导致 N2 分期难度增大。
因此未来对于 TNM 分期的制定还有赖于全球各地区的努力，使其更具代表性及更加规范化。
畅想第 9 版 TNM 分期
目前已经开始第九版 TNM 分期的工作，预计在 2024 年发表。
1. 是否将分子标志物纳入 TNM 分期？
下一版分期仍然按照预后对 TNM 分期进行调整，而目前分子标志物对患者的预后影响大，关于是否将其纳入 TNM 分期存在争议，来自日本的 Hisao Asamura 教授强调：TNM 分期是一个基于解剖学的分期系统，因此可能不会将其纳入分期系统中，下一版的 TNM 分期仍然会着重于预后来分析。
2. GGO 和 IIIA N2 的治疗如何决策？
关于 TNM 的进一步发展，重点可能还在于 GGO 和 IIIA N2 病例，其具有一定的复杂性和治疗决策的差异性，希望后续发展能为这部分患者的诊疗提供依据，使得这部分病人能得到更加个性化、精准化的治疗。

3. TNM 分期如何指导亚肺叶切除？
TNM 分期对亚肺叶切除的指导意义，不仅取决于病灶大小，还与病灶的 CT 表现类型、肿瘤生长速度、肿瘤代谢情况、病理类型及亚型、淋巴结是否转移有关，希望正在进行的三个亚肺叶切除的临床试验（JCOG0802/WJOG4607L16，CALGB 14050317，STEPS（NCT02360761）18）能给出部分答案，未来的 TNM 分期可能在这方面会有一定的体现。
1.  Asamura H, Chansky K, Crowley J, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the N Descriptors in the Forthcoming 8th Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2015; 10(12): 1675-84.
2.  Detterbeck FC, Bolejack V, Arenberg DA, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Background Data and Proposals for the Classification of Lung Cancer with Separate Tumor Nodules in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(5): 681-92.
3.  Detterbeck FC, Chansky K, Groome P, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Methodology and Validation Used in the Development of Proposals for Revision of the Stage Classification of NSCLC in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 2016; 11(9): 1433-46.
4.  Detterbeck FC, Franklin WA, Nicholson AG, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Background Data and Proposed Criteria to Distinguish Separate Primary Lung Cancers from Metastatic Foci in Patients with Two Lung Tumors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(5): 651-65.
5.  Detterbeck FC, Marom EM, Arenberg DA, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Background Data and Proposals for the Application of TNM Staging Rules to Lung Cancer Presenting as Multiple Nodules with Ground Glass or Lepidic Features or a Pneumonic Type of Involvement in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(5): 666-80.
6.  Detterbeck FC, Nicholson AG, Franklin WA, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Summary of Proposals for Revisions of the Classification of Lung Cancers with Multiple Pulmonary Sites of Involvement in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(5): 639-50.
7.  Eberhardt WE, Mitchell A, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2015; 10(11): 1515-22.
8.  Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(1): 39-51.
9.  Nicholson AG, Chansky K, Crowley J, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the Clinical and Pathologic Staging of Small Cell Lung Cancer in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016; 11(3): 300-11.
10. Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revisions of the T Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2015; 10(7): 990-1003.
11. Rami-Porta R, Bolejack V, Giroux DJ, et al. The IASLC lung cancer staging project: the new database to inform the eighth edition of the TNM classification of lung cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2014; 9(11): 1618-24.
12. Travis WD, Asamura H, Bankier AA, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Coding T Categories for Subsolid Nodules and Assessment of Tumor Size in Part-Solid Tumors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2016.
13. Asamura H. What’s New in 8th Ed of TNM Classification for Lung Cancer. 2016 WCLC.
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18. Jun Wang. Surgical Treatment of Elderly Patients With Early Stage Non-small Cell Lung Cancer (STEPS): Comparison Between Sublobar Resection and Lobectomy - an Open, Multicenter, Randomized Phase III Clinical Trial. Available at: https://clinicaltrials.gov/show/NCT02360761. [Last accessed Dec 14, 2016].

多发结节分类难度很大啊。