适用于携带BRCA突变卵巢癌患者的PARP抑制剂olaparib

      2014年12月18日，阿斯利康(AstraZeneca)新药Lynparza(olaparib，奥拉帕尼)获欧盟批准上市，用于铂敏感的(完全响应或部分响应)，复发性BRCA突变的卵巢癌，输卵管癌，腹膜癌的维持性治疗。olaparib是第一个获批的ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。Olaparib的获批，是基于一项名为Study 191的II期临床研究数据。该研究在携带BRCA突变卵巢癌患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，olaparib显著延长了无进展生存期(PFS)(11.2个月vs4.3个月)。

    Olaparib是first-in-class的ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，是olaparib具有治疗DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。除了卵巢癌，阿斯利康同时开展了多个III期临床研究，包括二线治疗胃癌，BRCA-突变的胰腺癌和乳腺癌等。
   
    大约10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2基因突变，这提示乳腺癌和卵巢癌的发病风险较高。BRCA1和BRCA2都属于肿瘤抑制基因，是修复DNA双链断裂的同源重组修复途径的主要组成部分。到目前为止，人们对于BRCA突变的认识尚未对卵巢癌或乳腺癌的治疗选择产生影响。在BRCA1或BRCA2突变的癌症模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要成分——多聚ADP核糖聚合酶(PARP)可合成杀灭突变的癌细胞。若同时存在这两种修复缺陷，便可诱导细胞死亡。上述发现表明，奥拉帕尼这种能够杀灭BRCA缺陷细胞的新型口服PARP抑制剂，可能成为这类突变携带者的癌症治疗药物。

     由Andrew Tutt (英国伦敦国王学院医学院突破乳腺癌研究所)领导的国际研究小组开展了两项概念验证试验，以评价奥拉帕尼治疗携带有BRCA1或BRCA2突变的晚期卵巢癌或乳腺癌患者的疗效和安全性。在第一项多中心、2期试验中，研究小组纳入了2个经证实携带有BRCA1或BRCA2突变且被确诊为可测量的复发性卵巢癌成年患者的连续队列。在第二项多中心、2期试验中，经证实携带有BRCA1或BRCA2突变且被确诊为复发性晚期乳腺癌的成年患者也被分成了2个连续队列。这两项试验的第一个队列均接受最大耐受剂量的奥拉帕尼连续口服，即400 mg，每日2次；第二个队列则接受奥拉帕尼100 mg，每日2次，连续口服。这两项试验的主要疗效终点均为客观应答率(ORR)，均由阿斯利康公司资助。

    这两项试验的结果都表明，大剂量奥拉帕尼队列的治疗应答率高于小剂量队列。在第一项卵巢癌试验中，患者之前已经接受过中位数为3种的化疗方案。在由33例患者组成的接受奥拉帕尼400 mg，每日2次的队列中，ORR为33%；在由24例患者组成的接受奥拉帕尼100 mg，每日2次的队列中，ORR仅为13%。在第二项乳腺癌试验中，患者之前也已接受过中位数为3种的化疗方案。在由27例患者组成的接受奥拉帕尼400 mg，每日2次的队列中，ORR为41%；在由27例患者组成的接受奥拉帕尼100 mg，每日2次的队列中，ORR仅为22%。在这两项试验中，奥拉帕尼普遍耐受良好，大部分不良事件的分级都很轻。作者指出，这两项2期试验的结果都为概念验证提供了正面支持，证实了奥拉帕尼基因靶向治疗用于BRCA突变的晚期卵巢癌或乳腺癌患者的疗效和耐受性。

    在第一项卵巢癌试验的报告中，第一作者M William Audeh (美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心Samuel Oschin癌症研究所)及其同事解释道：“这项2期试验的结果表明，对于患有复发性卵巢癌且之前已经接受过多种治疗方案的BRCA1或BRCA2突变携带者，口服PARP抑制剂奥拉帕尼400 mg，每日2次，作为单药治疗可发挥抗肿瘤活性。奥拉帕尼100 mg，每日2次的剂量方案对于该患者人群也能发挥临床活性，但其疗效不及400 mg，每日2次的剂量方案。不过，该试验的患者分组并不是随机的，而且较之400 mg队列，奥拉帕尼100 mg队列的预后特征更差。”

   作者总结道，以上发现支持了试验假设，即BRCA突变肿瘤对奥拉帕尼诱导的合成杀灭作用易感。作者指出：“这些数据还支持将BRCA1或BRCA2突变确定为预测PARP抑制治疗应答情况的生物标志物之一。”作者写道，发现BRCA1和BRCA2参与的修复途径中的其他缺陷“同样可以预测大范围的经遗传学定义的恶性疾病对PARP抑制治疗的应答情况。”

   在第二项乳腺癌试验的报告中，第一作者Tutt及其同事写道：“这项2期试验的结果表明，口服PARP抑制剂奥拉帕尼400 mg，每日2次，即便是用于携带有BRCA1或BRCA2突变且对常规化疗耐药的晚期乳腺癌患者也能发挥抗肿瘤活性。”作者解释道，以上发现验证了这样一个概念：以与BRCA1或BRCA2相关的DNA修复途径为靶向来开展乳腺癌患者的治疗。