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作者：seacat
ALK融合/重排之所以被称为钻石突变，是因为靶向治疗效果非常好，多数患者可以实现长期带瘤生存。但长期服用ALK靶向药对身体有没有什么影响呢？
今年欧洲肺癌大会（ELCC 2024）报道的两项研究显示ALK靶向药，不论几代，都会增加身体脂肪含量，有些药物还会造成血脂升高。
身体脂质代谢异常虽然短期不会造成明显症状，但ALK阳性患者生存期较长，靶向治疗经年累月，长期的血脂异常很可能造成心脑血管疾病，因此服用ALK靶向药需要定期检测血脂，保持健康的生活方式，如果血脂明显异常需要进行药物干预。
ELCC 2024报道了一项英国的回顾性研究，该研究纳入2016年11月至2022年11月在皇家马斯登医院接受洛拉替尼治疗的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析。 图一 体重增加、胆固醇升高和甘油三酯升高的分级标准，级别越高越严重
43 例患者纳入分析，其中77%为ALK阳性，23%为ROS1阳性。洛拉替尼的中位治疗时间为14.5个月。分析结果显示，81%（n=35/43）的患者体重增加，44% （n=19/43）≥1 级，9%（n=4/43）≥3 级。中位体重增加为4.5kg（范围为0.55-30.1kg）。
血脂方面，5%的患者需要转诊营养师。51%的患者总胆固醇（TChol）升高，中位升高数值为1.6mmol/L；58%的患者甘油三酯升高，中位升高数值为0.8mmol/L。86%（n=37/43）接受降脂治疗，84%（n=36/43）的患者服用了他汀类药物，2%（n=1/43）的患者服用了依折麦布。
基线总胆固醇正常的患者（n=15，<5mmol/L），100%（n=15/15）在服用洛拉替尼后总胆固醇升高，73%（n=11/15）的患者在30天内发生总胆固醇升高；一例总胆固醇升高（8.3mmol/L）的患者在停用洛拉替尼5周后出现急性冠脉综合征。
吃药后体重增加，仅仅是洛拉替尼的问题吗？让我们看看另一个研究怎么说。
一项回顾性研究纳入2015年9月至2023年10月期间，接受ALK靶向药序贯治疗的49例ALK阳性非小细胞肺癌患者（男性20例，女性29例，中位年龄62岁）。
基线时，分别有18%和14%的患者患有已知的血脂异常和轻度肥胖（体重指数BMI 25-38）。一线 ALK靶向药包括43%克唑替尼、55%阿来替尼、2%布格替尼。19例疾病进展的患者接受了二线治疗分别为47%阿来替尼、16%塞瑞替尼和37%洛拉替尼，8例患者接受了三线治疗分别为50%布格替尼和50%洛拉替尼。
上述49例患者一线、二线和三线ALK靶向治疗的中位无进展生存期（PFS）分别为22个月、7个月和8个月，中位总生存期（OS）为35个月。
CT扫描发现一线ALK靶向治疗后，患者的内脏脂肪组织VAT（+35.4%，P.003）和总脂肪组织TAT（+15%，P.014）显著增加，并在后续治疗中保持不变。就是说初始ALK靶向治疗后患者是实实在在的变胖了，而且是对健康尤为不利的内脏脂肪增加明显。
与 一代 ALK靶向药（克唑替尼）相比，二代ALK靶向药（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼）对 VAT（p .007）和 TAT（p .015）的影响更大。基线肥胖或使用类固醇与 TAT 升高之间也存在关联（分别为 p .002 和 p .003）。 图二1为 一线ALK靶向药治疗对身体成分的影响，2为二线ALK靶向药治疗对身体成分的影响，绿色为治疗前，黄色为治疗后。TAT，总脂肪组织；VAT，内脏脂肪组织；SAT，皮下脂肪组织；SMA，骨骼肌；IMAT，肌肉内脂肪组织，3为1代和2代靶向药对身体成分的影响，灰蓝为1代治疗前后，红黄为2代治疗前后
ALK靶向药对体重的影响可能是由于ALK靶向药作用于下丘脑室旁核，对交感神经张力和脂肪组织的脂肪分解起负性调节作用，而随着ALK药物发展，2、3代ALK靶向药颅内活性相比1代的克唑替尼大为增强，因此对脂肪分解的影响也更大，尤其是颅内活性很高的第三代ALK靶向药洛拉替尼，高血脂是其最常见的不良反应，中国患者发生率在90%以上，高于总人群（不超过70%）。
血脂有两大类，胆固醇（包括高密度和低密度胆固醇等）和甘油三酯。胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（俗称的坏胆固醇）升高，短期不会有即刻危险，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病风险随着血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平升高而增加；当血清甘油三酯 >500 mg/dL时，急性胰腺炎风险明显升高，与高甘油三酯血症相关的胰腺炎可能是致命的。
洛拉替尼治疗前根据患者是否伴有既存血脂异常及其程度 ，确定患者能否开始治疗、是否需要开始降血脂干预或调整当前降脂药。在开始治疗后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月一次）监测血清胆固醇和甘油三酯。若合并年龄（男性≥55岁；女性≥65岁）和/或达到ASCVD风险高危或极高危者，使用他汀类或他汀联合降脂药物治疗后，监测频率需增加至每1-3个月一次。
降脂药物主要是他汀类药物，他汀类降脂药物选择的核心原则为避免药物相互作用。
洛拉替尼伴血脂异常的患者首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀；若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布，降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇的联合降脂药物治疗首选他汀类+依折麦布。
对于血脂升高，虽然药物干预非常重要，但保持健康生活方式依然是基础，也是最经济，最多获益的治疗方式。
健康生活方式无非是老生常谈，管住嘴，迈开腿，但是要注意控制血脂的健康饮食不代表只吃素，更关键是保证营养充足的前提下控制总热量的摄入，所以各类食物，包括主食、肉类、油脂都需要摄入的，在控制总量的前提下优化摄入的食物类型。
总之，定期检查血脂，保持健康生活方式，适当的药物干预，就能控制好血脂不捣乱，为长期ALK靶向治疗保驾护航。
参考文献 1、40P - Lorlatinib-associated weight gain and dyslipidaemia: A single centre UK experience. 2024 ELCC 2、39P - Evaluation of body mass composition (BMC) changes in metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK-mNSCLC) patients treated with anti-ALK tyrosine kinase inhibitors (aALK-TKIs): Preliminary results. 2024 ELCC 3、周 清, 陆 舜,吴一龙等，洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识 Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Aug 20; 25(8): 555–566. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.39
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