林根教授团队对脑膜转移常见问题解答汇总——学习笔记

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本帖最后由阿狸吖于 2024-2-23 17:42 编辑

脑膜转移常见问题解答——林根教授团队
直播链接：
https://live.yuaigongwu.com/live ... Ltc0RQz3xTlEpzX9jiA**&vprid=0&sharetstamp=1701918777551

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https://live.yuaigongwu.com/live ... Ltc0RQz3xTlEpzX9jiA**&sharetstamp=1702897964854&v=1703043368992&ver=2cda2f45764441daa9896411cdccf86d

林根教授的出诊时间： & P( V3 o5 \; l4 l' Z4 O4 O
每周二上午：福建省肿瘤医院肿瘤内科
5 V" O+ b1 L! u  W: m苗茜教授出诊时间：
' E9 t% }" x% Z9 h+ W每周四下午福建省肿瘤医院+ n# z$ |5 R! H
蒋侃教授出诊时间：
& U' b5 m( q4 v$ x- g3 h, q每周三下午福建省肿瘤医院

声明：脑膜转移治疗方案目前都在探索中，现在没有统一标准答案，请理智思考，谨慎解读。随着医学的探索和进步，等待更多临床数据成熟后，期待有准确的答案。

一、脑膜转移要怎么诊断？
当前脑膜转移诊断的准确性不是特别高。腰穿脑脊液检测到癌细胞是金标准，如果脑脊液中没有检测到癌细胞，影像学上看到脑膜转移的表现并且患者有脑膜转移的症状，临床上也可以诊断为脑膜转移。
不同医院的诊断水平是有差异的。脑增强核磁要做3mm层厚的薄层扫描，进行横状位、冠状位、矢状位的三维重建来进行脑膜转移的诊断。有的医院（福建省肿瘤医院）能做到1mm层厚，准确率更高。腰穿脑脊液测癌细胞，一次就能检测到的概率为30%左右，连续做三次的阳性检出率上升到70%-80%，一般要做三次以上，同时腰穿抽到的脑脊液要尽快去送检，质控很重要，超过时效性检出率就很低。同一个病人在这个医院没诊断出来在别的医院诊断出来了，是涉及到一些诊断的细节问题。

二、影像学上脑膜转移有结节状和线状的，带来的症状和治疗手段是否有区别呢？
结节状和线状是影像学上的表现，是阅片医生在看片子的时候对病灶的描述。患者的临床症状跟影像学表现会存在不相符的情况，有的患者影像学脑膜转移很典型，但是几乎没有症状，有的患者有脑膜转移的症状并且脑脊液查到了癌细胞，但是影像学上却没有表现。治疗疗效上两者没有具体的差异研究，也就是结节状和线状不提示治疗疗效的好坏。

三、软脑膜转移和硬脑膜转移有什么区别？
1，脑膜指的是颅骨与脑实质之间三层膜的结构，由外向内也就是从颅骨往里数分别是硬脑膜、蛛网膜、软脑膜，统称为脑膜，平时所说的脑膜转移指的是软脑膜转移，也就是软脑膜和蛛网膜下腔中间的脑脊液被肿瘤细胞侵入，随着脑脊液的循环播散造成整个神经系统的受累。硬脑膜转移指的就是贴着颅骨那一层的硬脑膜转移。（详细图片和讲解参考之前的直播和笔记：https://wap.yuaigongwu.com/mag/c ... d&circle_id=325）
2，硬脑膜转移的病灶相对比较局限，症状通常为局部症状。软脑膜转移中肿瘤细胞随着脑脊液播散，所以可能会出现颅内压升高、呕吐、视物模糊、面目麻木等（脑膜转移相关症状参考之前的直播和笔记：链接同上）
3，硬脑膜转移可以通过手术、放疗等局部处理手段处理。脑膜转移可以通过鞘内治疗这种局部手段进行处理。全身治疗方面两者的区别不大，都可以靶向治疗、化疗等。$ a, K! [# z1 U7 j  F" J

四对于不能做脑增强核磁的患者，是否可以用增强CT代替？对脑膜转移的诊断有差别吗？
对于脑膜转移的影像学检查，脑核磁的平扫+增强是准确率最高的检测方式。如果不能做增强核磁，可以用脑部增强CT代替，但是准确率差很多，尤其是对于确诊脑膜转移，脑部CT的敏感程度远低于脑部核磁。脑部CT对脑膜的敏感度很差，对脑实质转移有一定的敏感度。
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五、怎么判断颅内压增高？针对颅压高有什么手段可以控制？
脑膜转移引起颅压高的原因是脑水肿和脑积水。腰穿可以明确是否颅压高，腰穿的时候连接一个测压管检测颅内压，正常颅压是8-18cmH2O，超过这个范围被判定为高颅压，伴随症状有头痛、喷射性呕吐等。如果是脑积水引起的颅内压增高，可以安装OMMAYA囊进行脑积水引流降压。如果是脑水肿引起的颅内压增高，可以用甘露醇脱水进行降压。
当发生颅压高的时候需要明确原因（脑实质转移灶、脑积水、脑水肿等）注射甘露醇后症状好转只是临时改善了症状，可以减少使用甘露醇的频率，但还是需要明确颅压高的根本原因解决。

六、脑脊液的肿瘤标记物是否有参考意义？通过脑脊液肿瘤标记物可以分析出来哪些信息？
肿瘤标记物指的是由于肿瘤细胞异常产生的特异性物质并且能监测肿瘤发展的一类物质。它存在于患者的组织、体液、排泄物中，可以用免疫学、生物学、化学等方法检测到。
   脑脊液的肿瘤标记物是有参考意义的，但是脑脊液肿瘤标记物的正常值范围跟外周血肿瘤标记物的正常值范围是不同的。当发生脑膜转移时，血脑屏障会遭到一定的破坏，所以很难用一次的脑脊液肿瘤标记物结果说明问题，通常需要动态观察多次脑脊液肿瘤标记物的变化，来作为分析疗效的参考。如果患者经过治疗以后体感变好，影像学也有改善，脑脊液肿瘤标记物下降，脑脊液中癌细胞变为阴性等，就提示治疗方案有效。
患者做了鞘内化疗以后，脑脊液标记物上升血液标记物下降的现象非常少见，鞘内给药是脑脊液内局部给药，只有很少很少量会参与到血液中，所以如果鞘注有效，脑脊液肿瘤标记物会下降，血液标记物不会受到很大的影响。如果血液肿瘤标记物下降脑脊液肿瘤标记物上升，很有可能是全身治疗方案对颅外的效果很好，对脑膜转移的控制效果不好。肿瘤细胞大量死亡也会出现一过性的标记物上升的现象。肿瘤标记物一定要多次检测动态观察变化趋势，综合分析考虑。

( ^9 c% J2 Y2 v- p七、通过哪些手段判断鞘内化疗的有效性？怎么判断体感变化是鞘注引起的副作用还是无效进展导致的？
脑膜转移治疗效果的判断非常困难。脑膜转移在医学上叫做不可测量病灶，肿瘤超过1cm叫做可测量病灶。
目前医学上对脑膜转移的疗效评价有很多标准。当前大家多数同意的方式是：症状是否改善、脑脊液里是否还有癌细胞（标志物变化等）、脑部影像学变化，三个方面结合起来评价治疗疗效。这种方式也存在很多缺陷，花费时间比较长，脑脊液中癌细胞彻底清零很难达到（肿瘤细胞含量下降了70%但也是仍然存在），缺乏敏感度，脑膜转移带来的神经症状时间长了很难恢复。如果症状有改善、影像学有改善、脑脊液检查有好转，一般都可以认为有效。当前脑膜转移疗效的评价存在非常多的争议。
所以一定要找专业的有经验的医生来判断鞘注是否有效，体感变化是副作用还是进展，需要综合判断诊断。
如果腰穿完以后立刻出现了头痛或者腰部麻木，基本上可以判断为副作用。如果之前每次腰穿鞘注都没有问题，后面症状却逐渐加重，那么大概率是进展了。

八、当前脑膜转移的治疗手段都有哪些？
1，全身性治疗手段。全身治疗包括靶向治疗、化疗、免疫治疗，全身治疗是非常重要的治疗手段。
2，局部处理。其中包括鞘内化疗，把化疗药打到蛛网膜下腔，使脑脊液中有高浓度的化疗药物杀伤肿瘤细胞，化疗药物在一定的范围内随着剂量的攀升疗效是增高的，超过这个范围后疗效不一定会增加。局部处理还包括放疗，对引起症状的病灶进行精确的放疗，或者全脑、全脊髓的放疗，全脑全脊髓放疗的副作用包括骨髓抑制、神经系统损伤，以往全脑放全脊髓放疗的副作用很大疗效甚微，现在随着放疗技术的提高，美国有实验表明质子放疗有可能会增加放疗的敏感度和疗效。
3，姑息治疗。很多脑膜转移的患者身上已经有很多并发症了，比如脑积水。可以采用装OMMAYA囊或者脑室腹腔分流手术，缓解颅内压增高，即使病灶没有控制住也能提高患者的生存质量，延长生存期，是非常重要的治疗手段。
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九、有突变的患者出现脑膜转以后应该怎么治疗呢？
初始确诊就有脑膜转移的患者，可能只通过靶向给药就能得到非常好的控制。绝大部分患者是经过多线治疗后出现了脑膜转移，此时没有太多的时间试药，如果控制不当中位生存时间是2-3个月，发展很快，建议多种手段联合处理。
以培美曲塞鞘注为基础的多种手段（靶向治疗、抗血管治疗、放疗等）组合拳出击联合治疗，把脑膜转移的中位生存期提高到了14个月以上。（数据来自于福建省肿瘤医院林根教授团队分享临床经验，80多位经历所有标准治疗都失败耐药以后的难治性脑膜转移患者的中位生存期为14个月，并且还在提高）


十、当前可用于鞘内注射的药物都有哪些？
鞘注药物可以分为几类，第一类化疗药物比如培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派等，第二类药物比如贝伐珠单抗、曲妥珠单抗（乳腺癌脑膜转移患者使用）等，第三类是免疫药物。不同癌种的脑膜转移患者使用的鞘内注射药物是不同的，肺癌领域最常用的就是培美曲塞。

十一、鞘内注射药物有使用顺序吗？鞘注的剂量和频率怎么掌握？
目前鞘内注射培美曲塞和甲氨蝶呤没有头对头的实验证实哪个的疗效更好。国内很多中心做过了培美曲塞的临床研究，福建省肿瘤医院林根教授团队更多使用的是培美曲塞做鞘内注射。
通过OMMAYA囊给药和通过腰穿给药的剂量会不太一样，OMMAYA囊进行鞘内注射的剂量相对低一些就可以达到比较高的脑脊液内浓度，如果是通过OMMAYA鞘内给药，培美曲塞的起始剂量为10mg，一周做1-2次，使用4-6周以后进行疗效评估，然后进入维持阶段，维持阶段的用药间隔拉长，如果前期疗效不佳，还可以进行计量的爬升。: g$ d. Y5 |; [! u8 e2 s  L% ]$ T

十二、什么时候进行鞘内注射合适？
目前鞘内注射的整个技术体系是不完整的，鞘内注射的适应症、禁忌症、具体剂量、疗程、副作用等都是不能完全确定的，有答案但是没有标准答案。
在本医院中所有脑膜转的患者来看，做鞘注和不做鞘注对生存期的影响不大，但是鞘注对有症状的脑膜转移的患者来说生存期影响非常大，一旦脑膜转移有症状，推荐尽快做鞘注，对局部肿瘤细胞的清除非常有用，对于没有症状的脑膜转移患者，即使脑脊液癌细胞阳性，也可以靶向药控制的很好，不常规的给鞘内注射。提醒大家，脑膜转移患者不要过度鞘内注射，也不要推迟做鞘内注射。所以对于病灶负荷大、有症状的脑膜转移患者建议进行鞘注。
鞘注有几种方式，腰穿给药、OMMAYA囊给药或者腰穿皮下放泵给药，这三种给药方式下的药代动力学是不一样的，OMMAYA囊给药是浓度最高的也就是不需要很高的剂量就可以达到很高的浓度，而腰穿给药需要的剂量比OMMAYA囊给药要稍微高一些。脑脊液是单向循环的，颅内压增高是会影响脑脊液药物的分布，但还缺乏非常确切的证据。脑膜转移患者的颅内压高基本都是因为脑膜病灶引起的。

* B! S, c: Z9 F0 i十三、鞘内注射是否需要长期一直做？什么时候可以停止？
鞘内注射治疗的副作用有骨髓抑制、化学性脑膜炎等，需要考虑患者的疗效和副作用，来调整鞘注的周期以及是否停止鞘注。本中心的方案为：鞘注起始为培美曲塞10mg（囊给药）每周做1-2次，4-6周以后进行疗效的综合评价，效果好的话延长鞘注间隔时间，后面再评估是否可以停止鞘注。

十四、鞘注操作的过程是什么样？鞘注前后需要做什么准备？有什么注意事项？
   通过腰穿的方式做鞘注：每次都需要腰穿，腰穿的成功与否跟患者体位是否能完全配合有关。腰穿成功以后留取适量的脑脊液送检化验，随后注射相应的化疗药物，注射以后就拿掉枕头平躺4-6个小时。
OMMAYA囊给药：比较方便，成功率高。提前在头颅或者腰部皮下埋入OMMAYA囊（小手术）后面就可以通过OMMAYA囊先抽取适量脑脊液送检化验，然后用输液泵缓慢的泵入化疗药物，结束以后拿掉枕头平躺4-6个小时。
鞘注之前需要患者适量进食，鞘注后需要平躺所以尽量减少去卫生间的次数，要注意鞘注部位的卫生，囊给药的话需要提前清理头发避免感染，术后需要注意伤口的护理避免感染，如果鞘注后出现体位性头痛要及时联系医生沟通。
装囊后在家鞘注的患者一定一定要做好消毒提高无菌观念。OMMAYA囊注射之前一定要局部消毒三遍以上，如果消毒不到位会引起颅内感染。OMMAYA囊给药的时候一定要缓慢，缓慢的把化疗药物注射进去。9 x- |3 I3 `% W7 b% \3 C6 a* ~5 x" w

十五、可以预防使用癫痫药物吗？还是只能出现癫痫以后才能使用药物？
脑膜转移的一部分患者会出现癫痫，理论上可以预防性服用德巴金，具体的需要看病情。出现癫痫以后也可以用德巴金进行控制。

十六、鞘注贝伐的效果如何？对于脑膜转移患者，静脉给贝伐是否有帮助？
脑膜转移临床数据比较少，只能从脑实质转移或者其他情况下借鉴经验。无论是靶向治疗还是化疗，在治疗方案上加入静脉注射贝伐都有可能提高疗效。鞘注贝伐的临床数据非常非常少，理论上感觉没有太大必要，贝伐是单抗类的药物是线性代谢，在一定剂量区间内疗效不受影响（PD-1和PD-L1也是在一定浓度区间内疗效没有差别，副作用也不会有太大差别）所以贝伐珠单抗7.5mg/kg体重、15mg/kg体重跟国外没有太大差别，鞘注给药是为了让药物在脑脊液中达到很高的浓度，化疗在一定的区间内是可以看到明确的量效关系，鞘注给药脑脊液中化疗药物的浓度要远高于静脉输化疗药渗透到脑脊液中的浓度，所以化疗药物可以鞘注、胸腔注射等，贝伐珠单抗可能不具备这种特点，可能静脉给药就能达到同样的效果，所以理论上没有必要鞘注贝伐、PD-1、PD-L1这一类药物（PD-1、PD-L1是动员T细胞杀灭肿瘤细胞，能不能动员T细胞是最根本的，而不是量效关系，所以理论上鞘内给PD-1、PD-L1应该意义不大）现在鞘注药物中即便时培美曲塞和甲氨蝶呤都存在很大的争议，更何况其他的药物，更多的数据和结论还需要临床研究才知道答案。
（论坛里只见过两个病友鞘注了贝伐，安全性还可以，疗效未知，其中一个病友鞘注了50mg的贝伐很快出现了非常严重的意识障碍的现象，过了很长时间药物代谢掉了症状才缓解，病例仅供参考不代表任何观点。）

十七、鞘注的时候地塞米松应该如何给药？地塞米松给多少量合适？应该静脉注射还是鞘注给地塞米松？
鞘注的时候使用地塞米松不是为了控制病灶，而是为了预防化学性脑膜炎或者脊膜炎的，所以常规剂量是5mg，单独给药，先把化疗药物鞘注进去，然后再单独鞘注地塞米松。
静脉使用化疗药物的时候需要口服地塞米松三天预防皮肤毒性。激素的使用分为长效和短效，途径有口服、静脉、鞘注。目的不一样，给药方式和剂量就不一样。淋巴瘤中鞘注地塞米松是为了治疗控制病灶所以可以混合给药。

十八、OMMAYA囊、腰大池分流术、脑室腹腔分流等适用的范围是什么？有什么优缺点？
   脑脊液引流是治疗脑膜转移中脑积水的主要手段。
   腰穿引流就是引流一次就做一次，引流的量不会很多。
   OMMAYA囊是安装在第四脑室，可以持续引流，如果脑积水比较严重，每天分泌的脑脊液的量超过吸收的量，每天引流量很大，那么通过OMMAYA囊引流比较合适。有的患者出现了意识障碍是没办法配合做腰穿的，那么依然需要通过OMMAYA囊引流。总的来讲OMMAYA囊是个比较好的手段。
脑室腹腔分流可能会把脑膜中的病灶引流到腹腔中，导致腹腔转移。这个问题不太大，因为已经是脑膜转移了可能外周血都存在很多病灶了。
腰大池分流效果比不上OMMAYA囊和脑室腹腔分流术。

十九、腰穿给药和OMMAYA囊给药的剂量是否需要换算？需要的话应该怎么换算？同一个药物（比如培美曲塞）腰穿给药无效的话用囊给药会有效吗？
这些都没有标准答案。目前这两种方式给药是通过脑脊液药代动力学的参数作比较的，同等剂量的化疗药物，OMMAYA囊给药后脑脊液中浓度普遍高于腰穿给药的浓度，通过脑脊液药代动力学推测，脑脊液中化疗药物达到同样浓度，可能OMMAYA囊给药的剂量要低于腰穿给药的剂量。
无论哪种给药方式，制定剂量的时候一定要平衡疗效和副作用，一期临床试验显示培美曲塞的最低有效剂量和最大耐受剂量都是10mg，如果10mg有效就没必要去追求高剂量，高剂量有可能带来高副作用。所以建议从10mg起，如果无效再爬升剂量。10mg的培美曲塞绝大部分是有效果的，如果爬升了很大的剂量都无效就不要继续了。

二十、做了腹腔分流术以后，药物会随着脑脊液分流到腹腔内，那么鞘注给药是否会降低疗效？是否需要增加鞘注的剂量？
理论上不会影响效果的。只有压力超过颅内压的时候才会进入到腹腔。这一点不需要担心，按照原来的方案给药就可以。

二十一、OMMAYA囊是怎么装入脑部的？日常生活中怎么维护OMMAYA囊？
OMMAYA囊装入以后如果没有感染就是终身携带不会拆掉，需要外科医生做个小手术，把脑部装囊部分的头发剃干净，伤口大概是7-8cm的一个弧形，皮下装一个塑料的储液囊，储液囊下面有一根引流管，根据每个病人脑部的大小尺寸计算引流管的长度和角度。手术过程大概是打开头皮层，用开骨器去掉一小块头骨，把导引的硬管插入，再把OMMAYA囊和引流管置入，之后把导引的硬管撤掉，然后就可以缝合了。为了方便后面鞘注的时候找到囊泵，囊泵是高于头皮一点点的，大小类似于大衣的纽扣，有轻微的鼓起能摸的到，头发长出来以后就看不出来了，再做治疗的时候头发还是需要剃掉防止感染。
手术一定是全麻的，手术时间大概是40分钟-1小时左右，如果没有脑出血等并发症（一般颅压高的患者才有可能出现这个情况）一周左右出院，十天左右拆线。
治疗的时候，来医院之前把毛发剃干净，范围尽量大一点消毒范围才够用。头皮卫生要做好，拆线以后洗头剃头都没啥问题的。
不需要治疗的时候，日常生活中不需要特别的维护，也不需要定期去医院维护，毛发正常生长，正常生活就可以。

二十二、装囊以后是否会引起病灶顺着导引管转移？导引管附近的强化是什么原因？
   病灶随着OMMAYA囊的导引管产生种植的现象很少见，也有病人导引管周围水肿加重，因为很多病人存在颅高压，所以产生了颅内脑脊液囊外渗的情况导致了水肿。囊的引流管跟脑组织之间是有缝隙的，如果颅压高，脑积水会沿着缝隙流进去，处理方式就是引流，降低颅内压，脑积水就不会渗进缝隙里就好了。

二十三、如果鞘注无效是增加剂量还是换药？
鞘注化疗药物存在量效关系，如果当前鞘注无效可以进行剂量爬升，爬升两三次后依然无效，那么应该就是无效了，需要加其他的药物（比如VP-16也就是依托泊苷）或者换药。本中心现在鞘注依托泊苷（VP-16）联合培美使用，还在探索中。大胆的设想，谨慎的探索，细心的求证。

二十四、如果鞘注培美曲塞无效的话，还可以尝试哪些药物？
鞘注是从淋巴瘤的治疗中学习到的，目前获批的药物就是阿糖胞苷、塞替派、甲氨蝶呤（MTX）。肺癌中培美曲塞使用比较多。哪些药物可以鞘注需要经过临床试验等医学证实，不能想当然的拿来就用。信涛教授的文章中提到他的研究中15%左右的人群鞘注过甲氨蝶呤后再使用培美曲塞的有效率为80%+（用症状好转和功能状态评分提高判断为有效）但是没有更多具体的细节和数据，期待信涛教授更多的分享。如果鞘注培美曲塞无效，是可以尝试换成甲氨蝶呤或者阿糖胞苷的，只要符合药代动力学。不同药物的半衰期不一样，培美曲塞鞘注一周1-2次都是合理的，短效阿糖胞苷鞘注一周一次也是可以的，阿糖胞苷脂质体半衰期比较长，鞘注2周一次就可以。吉西他滨是通过肝代谢才会有药物活性的，能不能鞘注需要更多的实验数据。
不能夸大鞘注或者鞘注培美曲塞的疗效，现在鞘注分为两个极端：不及，过度。有的医生不知道脑膜转可以鞘注化疗控制，有的医生或者患者会过度夸大鞘注的效果。脑膜转移的患者最后往往因为脑积水控制不住而离开，不进行鞘注只做引流都有可能延长生命的。鞘注化疗对生命延长的帮助有多少是未知的。装OMMAYA囊和脑室腹腔分流等姑息手段对生存期延长都有很大的帮助。
鞘内化疗目前并没有很高的循证医学证明可以延长生存期，但是对于有症状的脑膜转移患者确实是有很大的帮助。可以借鉴胸腔积液胸腔内化疗、腹腔积液腹腔内化疗、心包积液心包内化疗对生存期的帮助和意义，跟脑脊液内化疗也有区别比如微环境不同，可以参考借鉴和分析。

二十五、是否可以鞘注依托泊苷？疗效如何？
本中心纳入了3例小细胞肺癌脑膜转移患者，鞘注了依托泊苷（VP-16）1mg，每周鞘注一次，依托泊苷（VP-16）半衰期很短。总的来说鞘注依托泊苷的数量很少很少，有观察到症状缓解但是小细胞肺癌进展比较迅速，所以时间都不长只有几个月。一般都是因为全身转移其他病灶导致的离开，脑膜转移病灶导致离开的很少。
鞘注存在量效关系，如果经过计量爬坡以后依然无效，很有可能就是对这个化疗药物耐药了，无论是单药还是几种化疗药联合使用，无论是静脉还是鞘注，都会出现耐药，这种耐药不会因为几倍几十倍的剂量升高就可以解决的。

二十六、脑膜转移都有哪些症状呢？有的病人有些姿势下会头晕，有些姿势下不会头晕，是脑膜转吗？脑膜患者流清鼻涕是脑脊液吗？
脑膜转移最典型的症状就是头晕、头痛、恶心、呕吐等，其他的也包括神经受累的症状比如视力障碍视物模糊、听力下降、肢体活动不灵敏等。脑膜转移的头晕恶心呕吐跟体位和时间等没有特殊的关系，躺着不头晕坐着头晕、饭前呕吐等都有可能是脑膜转移的症状，脑膜转移的恶心呕吐头晕等没有特别典型的特征。（脑膜转移更多详细的症状可以回顾之前的讲座：https://www.yuaigongwu.com/forum ... read&tid=118273）
脑膜转移患者流清鼻涕不是脑脊液。脑脊液如果从鼻子里流出来一般有这几种情况：
一种是颅底发生骨折会发生鼻漏，另一种是颅底的肿瘤侵犯到鼻腔有可能会发生脑脊液鼻漏的情况。

二十七、除了控制病灶以外，还有没有别的方式能缓解头晕和呕吐的症状？呕吐严重的吃不了靶向药的有没有解决办法？
有很多患者的头痛头晕呕吐其实是颅高压导致的，可以使用甘露醇、甘油果糖或者七叶皂苷钠降低颅内压，同时静脉地塞米松减轻脑水肿，就可以缓解症状。此时建议做OMMAYA囊进行外引流，会更方便降低颅内压减轻症状。
如果呕吐严重吞咽困难，除了上述方式以外，还可以加鼻饲管，把药物从鼻饲管中打进去，方便患者吸收药物。如果这些症状很严重颅压很高，非常建议做OMMAYA囊解决问题缓解症状。
有的患者在治疗过程中忽然出现了头晕、恶心、呕吐等症状，也有可能是出现了颅低压的症状，如果颅内压低了就要大量的喝水补液尽快恢复颅内压。所以在鞘注期间要定期检测颅内压。

二十八、展开讲讲对有症状的脑膜转移患者进行鞘注的意义很大的理解，无症状的患者如果进行鞘注的话会有哪些不利的因素？
本中心前段时间刚发表了数据，把脑膜转移做过培美曲塞鞘注和没有做过培美曲塞鞘注的患者做了医学上的倾向匹配评分，把一般条件对应清楚有可比性，才会知道鞘注对生命时间有没有影响。总体发现鞘注对所有脑膜转移患者的影响不是特别大。
在此基础上又把患者分为有症状和无症状的两组，发现有症状的患者不做鞘注的话生存时间远低于做过鞘注的患者。从本中心自己数据来看，强烈建议有症状的患者进行鞘注干预。
但是脑膜转移的患者基本都是多线治疗以后了，当前的一些数据证据不是特别的充分。另一个角度理解，如果已经有症状了就是脑膜中的病灶影响到生活质量了，可能提示肿瘤负荷比较大，所以需要积极干预，干预的手段中鞘注肯定是有效果的，但是效果有多大还没有足够高的循证医学证据证明它对延长生命的作用。
（补充：潘振宇教授认为如果病灶长在软脑膜上没有突破到脑脊液中，这时候几乎是没有症状的，可以按照脑转移治疗。如果突破到脑脊液中了就会出现症状的快速进展，这时候鞘注的话获益可能更大）

二十九、对于无法鞘注只能引流的患者也可以延长生存期，这个观点是否可以展开讲讲？
现在对鞘内治疗的观点有两个极端，一个是不知道鞘内治疗手段的存在和意义，一个是进行了过度的鞘内治疗。
治疗方案是否有效从几个方面评估：症状是否缓解、生存期是否有延长。本中心发现，在所有的脑膜转移患者中，进不进行鞘注治疗似乎对总的生存期没有影响，所以还在寻找更高级别的循证医学证据研究鞘注对总生存期的意义。临床上很多高颅压患者，放一点脑脊液出来颅内压降低以后很多症状马上缓解，所以很多时候不是因为鞘注才症状改善，而是颅内压降低导致的症状改善，从而延长了生存期。OMMAYA囊、脑室腹腔风流等姑息治疗手段是大家公认的能延长总生存期的方式。（类似于心包积液的患者有可能产生心力衰竭，把心包积液引流出来即便不注入任何药物，心脏压力减小了，心力衰竭的症状都会缓解）
在肺癌研究中，目前没有证据证明鞘内化疗能延长患者的总生存期，但是改善症状控制病情还是可以的。所以不要过度解读鞘注治疗，不要没完没了的鞘注，也不能过度鞘注。

三十、脑脊液常规、脑脊液生化（糖、氯、蛋白等）的结果的前后对比是否也可以像脑脊液肿标一样用来评估鞘注的疗效？
脑脊液的生化、常规、肿瘤标记物、找肿瘤细胞这四项检测是经常做的项目。找肿瘤细胞这一项是比较直接的判断鞘注疗效的，如果脑脊液中肿瘤标记物下降的话也是比较直观的指标。脑脊液的常规和生化会受很多因素的影响，正常情况下脑脊液蛋白是阴性或者弱阳性的，如果脑部有感染或者有肿瘤再或者其他并发症的时候，脑脊液蛋白会变高，所以脑脊液蛋白对疗效的评估只能是借鉴参考。脑脊液的葡萄糖通常用来鉴别感染是病毒性感染还是细菌性感染，如果是病毒感染的话葡萄糖是正常水平的，如果是细菌性感染的话葡萄糖会降低，在癌性脑膜炎中会有一部分存在肿瘤在脑脊液中广泛渗透的情况，会导致脑脊液中葡萄糖偏低。所以脑脊液生化中葡萄糖和蛋白在临床上是有一定意义的，但是在脑膜转移中因为影响因素过多，只能用来参考。

三十一、脑脊液生化中蛋白一直升高是否可以判定为脑膜转？脑脊液报告中写查见个别异型细胞，没有明确提示肿瘤细胞，应该怎么处理呢？
腰穿在脑脊液中找肿瘤细胞类似于在大海里捞鱼，经常出现没有找到的情况。如果脑脊液中提示有异型细胞，可以做个脑脊液的肿瘤标记物辅助判断。如果脑脊液蛋白持续升高，可以把脑脊液送去做一些常规的检测明确下是否有感染或者其他疾病，确定下有没有脑膜转移，如果只是单纯蛋白值升高的话不能判定为脑膜转移，还需要完善相关检查确定是脑膜转移以后再考虑是否鞘注。

三十二、甲氨蝶呤在脑膜转移的进展期和维持期的鞘注剂量和频率是什么样的？
   甲氨蝶呤鞘注一般是一周2次，每次10-15mg，总共4周以后，进入巩固阶段，巩固阶段是每周鞘注1次，每次10-15mg，再做4周以后，进入每月鞘注1次的维持治疗。
培美曲塞的抗叶酸作用比甲氨蝶呤更强，所以在非小细胞肺癌中尤其是肺腺癌中对于脑膜转移的患者鞘注用的比较多的还是培美曲塞，甲氨蝶呤的应用越来越少。

三十三、很多患者装囊以后被迫自己在家里鞘注，请问消毒处理的具体要求是什么？自己鞘注的时候培美曲塞和生理盐水的配比应该怎么样？推注速度如何掌握？
首先不太建议非专业人士自己在家里鞘注。没有办法只能在家鞘注的患者一定要有无菌的观念和意识。临床上一般先用碘伏消毒三遍，范围是包括鞘注泵周围直径十厘米左右，然后再用酒精消毒三遍。如果是手推的话，10mg-30mg的培美曲塞配10mg生理盐水就可以，如果有鞘注泵的话可以比较好的控制滴速，只能手推的话培美曲塞至少要推10分钟左右会比较好一些，如果推的过快（对非专业人士来说针头注射器不太好掌握速度）会导致颅内压迅速升高，会有危险。临床上腰穿给药手推药物时一般是边推药边回抽，边推药边回抽，慢慢慢慢把药物推进去。家属们可以在家里拿一个细管连接针筒试试，轻轻推一下水柱就喷出去了，速度非常不好掌握。一般腰穿推入多少药物之前就会先抽取多少脑脊液。
同样剂量的药物用泵注入的话需要一两个小时左右，注射推入的话需要十分钟左右，两种方式会不会导致脑脊液中药物浓度有差异目前并不清楚，两个速度不一样会导致脑脊液中药物曲线下的面积不一样，培美曲塞是周期特异性的药物，在一期临床试验中培美曲塞长时间推注的副作用比一次性给药的副作用要大，周期特异性的药物持续给药的疗效可能要比段时间内给药的疗效要好，跟药效动力学参数有关。所以这个问题当前还没有明确的答案。

三十四、鞘注期间叶酸怎么吃？吃多久？鞘注之前的预处理做哪些？
鞘注之前吃叶酸片400ug/片每天一片连续吃5天后再进行鞘注，很多药店店员推荐的保健品药物的叶酸含量不够，一定要确认下叶酸的含量。鞘注期间也要每天吃叶酸，鞘注停止以后还需要吃一个月再停止叶酸。
鞘注之前需要肌肉注射维生素B12，每9周打一次。跟培美曲塞全身治疗之前的预处理是一样的。
鞘注的时候会用地塞米松预防副作用，所以一般不会要求提前吃地塞米松了。
用囊鞘注和腰穿给药，预处理的方式都是一样的。
鞘注之前需要抽血检查各项指标，鞘注之后也需要定期进行血液的检测观察副作用等，一般每周抽血看一次生化和血常规，看看白细胞情况等。

三十五、鞘注发生脑膜炎的概率高不高？如果发生了脑膜炎应该怎么处理？
虽然鞘注的剂量不高，但是还是有很多患者会引起强烈的骨髓抑制，所以鞘注后要每周进行一次血液检测。鞘注是对无菌要求非常高的操作，所以不建议在家里进行操作。一旦出现感染对神经系统也有一定影响的。一旦出现脑膜炎，建议尽快去医院就诊处理，对脑脊液进行培养，上正确的抗生素，必要的情况下可能需要拔除OMMAYA囊。
即使在医院找专业人士操作，有时候也很难很难避免感染，更何况是非专业的家属在家里操作。一旦发生感染，会造成蛛网膜下腔黏连，出现神经系统的各种症状甚至自残等，炎症一旦跟肿瘤发生联系，肿瘤促进炎症，炎症促进肿瘤，就会没完没了。脑脊液中感染需要能透过血脑屏障的抗生素，对抗生素的剂量和使用周期也都有要求，甚至可能需要抗生素鞘内给药。脑脊液发生感染以后处理起来是非常复杂的。再一次强调不建议非专业人士自己鞘注。

三十六、脑膜转移可以用质子治疗吗？什么情况下可以使用质子治疗呢？脑膜病灶什么情况下适合做射波刀或者伽马刀？
影像上看到的脑膜强化（结节样强化、线样强化）只是其中的一小部分，相当一部分脑膜病灶影像学上看不到，质子重离子应该是解决不了这个问题的，不要把放疗的作用扩大化。
脑膜转移的放疗有两种，一种是全脑全脊椎放疗，以往来看副作用很大，主要是骨髓抑制和神经系统的损害（脑脊液中病灶是流动的会脱落到脊髓膜里面），现在新进阶的技术只是让全脑全脊椎放疗更容易进行，但是副作用还是比较大的，还有个方式是用质子重离子做全脑全脊椎的放疗，美国的一项研究表明副作用有所下降，有提高生存的可能性。另一种是针对累及液的放疗，在脑脊液出孔的地方形成脑脊液折返，在这里脑膜转移很容易累及到神经功能，针对这些出孔神经部位做累及液的放疗是可以缓解症状的。
如果是单单针对一个点做质子重离子或者其他放疗的话意义不大。

三十七、什么情况下可以做全脑放？做全脑全脊椎放疗有什么注意事项？
如果脊髓上的病灶比较局限的话可以对局部进行放疗。全脑放疗容易造成认知功能障碍，如果脑部有大面积的转移灶，再考虑全脑放比较合适。已经出现脑膜转移了进行全脑放不一定合适，脊髓上如果有明显的局限性病灶导致症状可以做局部放疗。

三十八、鞘注后的并发症有哪些？化学性脑膜炎有什么症状？应该怎么处理这些相关的不良反应？
鞘注常见的并发症有骨髓抑制、外周神经毒性、化学性脑膜炎等。化学性脑膜炎通常表现为发热、头痛、恶心呕吐，可以从脑脊液化验中看到白细胞升高，蛋白升高，糖类降低等。化学性脑膜炎一定要和细菌感染性脑膜炎相鉴别（因为鞘注过程中也可能发生细菌感染脑膜炎）完善脑脊液病理学培养非常重要。
化学性脑膜炎是化疗药物刺激脑膜产生的副作用，建议先暂停鞘注化疗药物，只鞘注地塞米松处理副作用，同时可以引流一定的脑脊液缓解脑膜炎症状。

三十九、鞘注期间口服靶向药是否需要调整靶向药的剂量？
临床中所见，一般鞘内化疗不影响靶向治疗，靶向药也不影响鞘内化疗（前面有讲过建议大部分患者是正常剂量吃靶向药，个别情况下加量有效，也就是这句话解读的时候需要按照正常剂量解读）尤其是单药的时候。联药的情况下（比如奥希替尼联合MET抑制剂、奥希替尼联合3759等）一般情况下也是不影响的。
靶向联合鞘注期间要对不良反应进行严密的监测。' U' t# V5 t2 P# X$ l, |* H

四十、怎么确诊脊髓膜转移？脊膜转移的患者鞘注从哪里给药，鞘注是否有效？
脊髓膜转移通常会导致神经系统的症状。最重要的检查方式就是脊髓核磁，也可以在脑脊液中找癌细胞看是否有脊髓膜转移。
无论是脑膜转移还是脊髓转移，腰穿鞘注都是可行的，如果是脊膜上局限性的转移灶，在鞘注的基础上加上局部放疗可能效果会更好。

四十一、奥希替尼双倍剂量应该怎么吃？3759、达可替尼等入脑的剂量是多少？联药的话两种药要怎么吃？
如果是真正的奥希替尼耐药，双倍奥希替尼基本上没有多大效果。特罗凯脉冲式给药比如一周给药1次，一次给药1500mg（十片），相当多病人会再次得到缓解，中位控制时间为2-3个月左右。也就是一部分人能够从提升剂量中获得疗效，但是维持的时间比较短。
首先不要盲目试药，一定要找到耐药原因，脑膜转移中很大一部分耐药原因找不到，如果找不到耐药原因那只能盲试了。
最初说是否能透过血脑屏障是通过脑脊液中药物浓度跟血浆中药物浓度相比较。但是脑脊液中药物浓度只是中间指标，最终指标是疗效评估，而不应该拿中间指标当做最后指标。比如用特罗凯中的碳元素跟踪脑部的情况，发现脑肿瘤的转移灶会主动摄取特罗凯，脑肿瘤组织中的特罗凯浓度足够压制转移灶的生长。脑组织中的浓度跟脑脊液中的浓度又是两个概念。
不要过分解读血脑屏障的重要性。做增强核磁打的造影剂比这些靶向药的分子量都要大，都依然可以进入脑部，脑转移灶强化的非常明显。
脑转移或者脑膜转移患者的血脑屏障都已经遭到破坏了，靶向药物会主动进入肿瘤组织里面，这些都有实验数据证实的。
所以耐药后一定要做脑脊液基因检测，明确耐药原因。通过药物的计量爬升就能解决问题的大概只占10%左右，这里面有一部分人不是发生了不可逆的耐药，也有一部分人确实是因为没有足够多的药物透过血脑屏障（血脑屏障没有遭到破坏）这个涉及到太多的学术讨论（双倍奥希替尼和单倍奥希替尼做过实验）

keenman · 发表于 2023-12-21 14:24:21

直播笔记中讲到的吉西他滨需要经过肝代谢之后才能起作用，申医生实操过程中发现有好几个患者采用吉西他滨鞘注也有效果，这里有不同的声音。我在用药助手上查了一下吉西他滨的说明书，关于吉西他滨的代谢是这么描述的：
细胞代谢和作用机制：吉西他滨（dFdC），这一嘧啶类抗代谢物在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP 和 dFdCTP 通过两种作用机制抑制 DNA 合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成 DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。
是不是因为脑脊液中缺少核苷激酶，才有关于吉西他滨需要肝代谢之后起作用？请有相关知识储备的病友继续讨论交流。