本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
2 T k# S7 W& a# q6 \2 K一、概述: ^. |: N5 a x/ _& C% ]
(一)常见的心血管系统疾病7 O$ i% B$ A' V3 z9 K7 `# Z5 g
 1.冠心病
* e, u4 L$ u: \! e) Y 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
+ W7 ?& S8 y$ ^1 c4 ?' @ 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死! l' h) Y) f* [, ?# ^2 t
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。6 A; t- Q" k/ @' Q+ h9 |8 I u
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
! }* L& j, `9 R: x, J 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
9 Y( ?1 e, b( h0 B/ @. P 2.心肌疾病
4 j% E8 f0 r9 H 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊% ]8 s( g2 F9 c
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
: H( R/ N6 q# v9 T 3.心力衰竭
: p- g$ x( R5 B1 U# i9 M* j4 k0 Q 急性左心衰:肺水肿
$ f# y# I$ p. P6 d; z$ z- Z 慢性充血性心力衰竭) O1 X8 u& U2 {* G" g
(二)心脏标志物的种类
, m1 I7 y0 c& v" K 反应心肌组织损伤的标志物; r/ j+ K# k' V4 v
 了解心脏功能的标志物
; g1 m) a/ r* O/ ] 心血管炎症疾病的标志物- N8 v, a; c! G, G! E5 I( {6 g
* ]0 }, v/ X) @6 e# y# E2 z+ f7 @
二、心脏标志物及临床应用# ]1 [1 }9 z! ^+ F4 D
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
$ r0 e$ C8 d }, w# Z* d$ T% F1、基本概念8 ?4 u" ^5 ^" Q4 D
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)3 {5 M- ~# e! G8 J, F/ j
 Found only in tissue of interest
) P- K, d; x; f% ^$ L5 e" l High gradient allows early detection$ Q D6 N A) K8 L. k6 ^) N! T
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
0 R4 }' y) X* p+ ? 心肌组织损伤标志物的定义
! g9 O0 Y/ m# V6 f E心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。/ m4 a" c% N$ ] T( D# p
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
! r) I- {( v5 ^3 x, f+ c& Z9 L2、心肌损伤标志物的临床应用
2 j) {7 z( w3 R; c+ Y: z! n4 uⅠ、传统心肌酶谱的评价( O0 m+ t6 j" h6 a4 M- j$ {
 AST(门冬氨酸转移酶):4 c. k8 y0 `; k
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
9 n J4 }" _& L0 M4 q 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。1 ~! g b/ o+ h; g) k: S4 _
 LDH(乳酸脱氢酶):# G" W( N5 Q: N, a- M' \# J' f3 a
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
, R7 j; c# E7 o# t& o" X( [ LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
: ?* n" c( E9 u8 g. s( s% C ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
$ l# v0 A6 X* T/ f ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。" R! | I l% O. C) Y9 Q
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:' N- v1 w( h" W9 Q- |; T: k- W
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
; Y5 P0 ^9 H9 u 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
; t- b" D% i5 m( G% V g! h5 v
6 `" j1 M: m! f5 M' g2 {( y
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
6 M3 j e" o! \8 E6 t! K CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)2 L! G1 g/ A4 C, l' x4 z
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
0 _. E& Q/ x8 }2 e g. b GAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。# r# |6 \8 u! m+ [, U7 h
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
7 x7 Q4 w4 X9 t! C) A在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
, ~9 d# L' _8 j' Q# G在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
o( ? E# [; G5 J CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
* N6 I' w) m/ [- A T, K ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。2 X) [! [! @' W3 s N
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。/ a/ S3 P6 ~" `, A6 G7 U; e% G7 `
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。5 }2 Y+ S% H/ \/ W( h4 ~, j
Ⅱ、肌红蛋白
, L4 j6 B3 N9 @: \5 D M3 D. x, ^肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。8 Q8 c% E! F4 y( a; r' S
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
) `, o& A% ^4 `7 i7 R) v$ @Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
5 P; a6 l- d2 W3 p- Q% f1 a& T①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。7 }0 P4 b. v* g& ~
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。7 s2 @$ g6 `( t( J7 g& v6 V6 |
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位4 H/ C+ J5 Y- |1 [; g K
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:$ G6 W- `+ L. D& a! s! d
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。4 q+ Q! R, s7 L
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
8 ]0 n" c" ^9 Y8 f" g6 j 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 ; t. |* [9 D; g- ]* U2 F
 cTnI、cTnT的优点:2 h O, }, A( v4 O
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。7 B& Z- V# `1 F! G
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。. g* d C& p* Y
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。3 U5 ~ x" s0 P/ a: o- z
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。8 O8 E% [+ }9 T0 X4 i& O7 i0 C
 cTnI、cTnT的缺点:
- y2 a w+ r9 x' q 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
( k+ U2 U* K; h; i" W8 B% }3 h, c B5 ? 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
( {' g% M$ ] p+ b8 v. r( F; JⅣ、研究中的新标志物4 {( U- P8 R- z6 ~5 R
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
1 Y6 P u# x$ o0 l* x! \, {FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 0 @7 H1 e1 a" U3 m* A' s1 j w. ] v4 _
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
& Z6 C' W, Y! M7 ~5 m F$ O为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。; d- d( j: K3 ^+ i5 J) l
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) / X2 X4 F* x7 C9 [4 `
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。! w- ^% E2 M: L% Q, D( \4 o8 Y
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。6 j% w$ C, M, {% C
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
' _$ g3 q7 b; u. L! T& Z5 fⅣ、研究中的其它新标志物
q9 [$ `# q4 N+ x3 O& D# S 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
, K! A ]5 @. ~2 R" ?$ a 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。" Z' R9 _: J. e# |5 i3 s
2、心肌损伤标志物的临床应用! J4 e$ e* M2 r
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
* f+ K( s9 K& ?" v% @, R0 |' m ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。- c# e* f' D& x2 u
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。5 s; d. _' D) Q1 u9 e
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
& x9 e" q3 {. b9 q ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。/ T1 s2 y3 ~* d/ c) r: P
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
4 p. q9 r* i h4 m x9 I2 Y ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。( e- I6 x+ |# s2 P1 i
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
1 V9 w: E; A: Q6 E, y 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。. n; J$ r0 b, n% a4 Q& T" z6 F
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
1 P7 P; s+ ~7 Q! Q(二)了解心脏功能的标志物
# ?1 S0 _0 A8 G3 g/ {& I 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能: |$ @" H( r# p
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。) M9 F+ d, I8 N! A
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 & h0 w x1 f5 r( S, l
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。( ]# \) d9 ?. ~' j" W ^! c
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。( W3 ?+ f2 o8 ]) g% S
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
% I! A1 q# l3 e- M6 G 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。$ s& ~) h8 q3 F; Q" l5 G$ R( U5 G
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
& Q0 Y6 f9 N* P" o4 |# T 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
8 `3 L9 Q ?+ Y ? BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:3 Z6 S* m8 {4 H( Z. X
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。' O; c) s: o2 M5 u% g
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。1 O3 c( Y4 H2 M* o0 A
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
3 v6 |6 B( W7 Z f8 X- | 临床应用注意:5 B! F" d9 y5 s% c
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
* j% `. `. k6 L5 f1 Z- ~' W BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 / u5 [& T9 A ^5 @- ~
(三)心血管炎症疾病的标志物
" t0 D. }; V8 {( A 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
2 B4 v! a" x1 Z0 Q! I4 \0 }; C9 q 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。* K, x; z; c& p) M
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;% ^" X/ v) w. m: j) |
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;0 e( U( A+ R3 b5 Z3 O ~( F8 ]4 p$ G
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;5 ~. k) f) u& |' G( X
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;5 x' t$ B {' \/ x7 @$ _# D
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
+ T& \* \1 A P超敏CRP(hs-CRP):
; r) i/ o7 ~2 P8 h/ [ 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
' p! w( S# Y; P2 C8 O& [2 Q6 P' X 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。* Q3 Y- J& h+ B) U$ F/ _6 v, g7 q
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
+ I9 Z0 g5 Q; H/ r 超敏CRP(hs-CRP):# l" _ E( ?. i# o
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
+ d: p3 O* q9 N- P( \ u三、临床应用咨询
! S$ _* f9 v4 \( s& `6 ]8 T7 g 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?: ]5 O' D' i& U1 v. L
 技术的原因!
1 F }# e3 C6 o( B/ {; V 临床意义的原因!
4 ^. N1 u2 L& m# Z# X" b( p 2、CKMB>CK?
, ~/ o, t* U3 @, \ 技术的原因!6 g6 Q2 m: ]2 p6 D* \$ a% R+ [7 ~
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
: O1 `& |* m" l 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 2 t9 X% M% W8 x ~- O8 F: M* n
 CKMB=CK-B×2
" m- D1 J/ R& E z. @. p2 R2 d 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。1 a8 g3 C8 Q2 i# i
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量); a' Y6 ~) O8 h) ]: [4 r) @' G; m
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