本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 : U: ~5 [3 D, \: O/ K9 h9 l( e, ^
# q0 m5 @. b! p9 f, {+ _心脏标志物的分类及临床应用咨询
4 d. ?% @4 l; |9 Q. u一、概述2 _# `+ G8 c. `
(一)常见的心血管系统疾病: {1 V1 |! ^: b9 R7 b
 1.冠心病7 Y/ D7 L* F9 d
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
/ b1 Q9 A0 s3 e. X) k+ `8 m$ H 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
8 q7 F6 ^/ Y6 s7 b* H4 O 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。0 w& x$ D: P8 w* X+ ]: M* G/ ^
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
6 N @# N7 v h! K' a% }5 { 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
& [7 J9 V2 b3 U' d# K, M 2.心肌疾病
' J) B0 b. N, B 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
# d) U* M3 t, i! C; z 心肌病:心肌的扩张,纤维化等$ t( j- I3 x! A' `$ @
 3.心力衰竭) U c4 |6 I ^6 I7 K. X) ^0 y( |2 N
 急性左心衰:肺水肿2 P& j! E5 n+ H0 I5 @/ y" V' x
 慢性充血性心力衰竭4 E1 T* x- l! d$ t. Z* r
(二)心脏标志物的种类
; O7 I$ W% I6 D& z) P, K- o 反应心肌组织损伤的标志物0 b- L g( | O# \- e! ?* b$ W
 了解心脏功能的标志物) W: P2 G! { N5 \, X$ O5 D8 Y) v
 心血管炎症疾病的标志物: j5 B1 k! `, ]+ R9 s7 o
" A+ H5 P$ ~* U0 o% ^二、心脏标志物及临床应用
9 {+ [3 u: T. Q8 ?+ X5 F (一)反应心肌组织损伤的标志物
$ d: I* T! R' B1、基本概念5 u- W4 R2 g7 D! B! l* O9 g; X
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
2 K: w$ h9 ^3 q- ^ Found only in tissue of interest
+ E: \( v8 T% b* D High gradient allows early detection
% m9 C4 j% _$ H! ~ Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease4 [% \0 N% \9 C% `* X# t
 心肌组织损伤标志物的定义
; u9 {1 ?# F, F% F6 K心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。/ }! q9 t. D+ s' F9 i4 l
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 $ w: u: J4 `5 X0 Q1 z3 i
2、心肌损伤标志物的临床应用
) O. L) Z# C5 w1 M7 @' ~; N6 UⅠ、传统心肌酶谱的评价
/ ~: ?. d; {; d* z1 K- q/ l. s2 Y: ^ AST(门冬氨酸转移酶):7 }( g" c: k& n' g
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。/ F6 G' v% r. f# X
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
- y) E# g0 r n3 |5 B LDH(乳酸脱氢酶):
$ }8 L' Y- I3 v: Z& w$ [ 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
% H" D' b) C5 y/ g; } LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
4 d+ D v- u! E' g% K ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。3 p. d' g* D3 P: x. o/ y- m
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
4 A4 F: E5 k: k T LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
# u: T. p6 x4 t9 ] ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
# q, ?9 _- n. i- T 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。) D: w! [9 D. ]* r/ }0 D
2 R- g0 t& j. o4 m$ f# G! Q
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价( ^0 y% f2 r8 l$ `' c
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)$ N& U3 _6 P! y% T1 A6 \: D
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
8 j) n. }5 K7 w' \; KAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。( s4 P+ ]+ t, O, E% H$ \
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。8 D. v7 I4 p* J6 r! L2 t- P9 g* {" ]
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
- [7 \: }: x9 Z/ C8 D6 p- ~& t在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
/ V3 @% g, V! k$ O' } CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
+ ?1 r' [- g$ p8 U ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
7 ^; p1 M0 N5 Z# O( }. A" j+ c ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。; K7 N/ C: T* l5 E' @& r
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。: U) Z* g2 L5 e* j" n- R
Ⅱ、肌红蛋白- Z6 H6 Q3 e; I/ n
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。) j9 L* B0 m! w- N- V D! t
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 6 ?& J% [/ @% ?
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
* M2 m$ } E+ n9 j, K% V0 L①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。# I- r3 c) C8 O3 M9 Y8 a' t
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
{ n3 T- f4 MⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
0 `) U7 J" q' ^( d CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:- X8 q+ a/ s& {7 _% S
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
, K4 V0 O$ U$ E' l 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。 v- }- g7 D, G! e2 Z
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 % x( ?0 }1 L: a' ~6 N1 R0 Z( r
 cTnI、cTnT的优点:
$ ^# ^4 m" C |; {1 z 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
" s" ^* v: @0 k) b 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。' W7 [3 |& C( \+ _& P3 {7 H) L$ d& _7 L
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。- l3 f0 `2 r( }' E v o- Z6 e' L7 Z
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
& c1 p8 @( Q& d cTnI、cTnT的缺点:
0 R, U# }. y4 b n 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
4 g# B' R, W$ f1 c, ]1 P; J 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
8 r8 {- G, O. J) t3 R& mⅣ、研究中的新标志物8 R# f+ T! y. ?! x5 u5 Q6 j
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 4 T7 A6 t$ i5 \- U
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 # _( n- ^" E: H6 x' z, z, N" q
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。4 t" ]2 e5 A& g2 x# T+ `2 u5 A' c
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。% b- \/ d6 N# R3 h- q
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
# \1 j H5 H( h4 n, Y1 Y0 g8 C+ ? 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
% l/ i0 [! T, p: r% d g4 [, k. A) ]生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
. U2 I1 c- m- _1 C临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
! w* m; _, ~6 RⅣ、研究中的其它新标志物+ W- Z" S8 C0 U& r# H6 n
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。- Q2 E; i" d+ L0 G5 P' j
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。; q( q j! {! B1 g8 W
2、心肌损伤标志物的临床应用2 O* _( |* H. M9 ^) b
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
/ G* f8 x7 U& } ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
( { {" I- z# ?+ i) I ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。, l; Z! m; K9 A% o! k2 H6 s. U
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
* E' E( h4 E8 w: \: ? ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
( A0 w; y* w* A" @* H5 L 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
! F8 M7 x0 U/ U/ m ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
8 _8 E4 I7 ?: C1 t# v5 P7 z% k 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
S$ o& f& d; v# P: ~; _& R, v8 r2 v 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。4 o8 Y8 ^3 `- Z/ Z0 @5 f5 f
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
5 }4 z0 N% T6 U0 s! F. L(二)了解心脏功能的标志物% j* d. m& S! O" N
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能9 X0 d; ?+ W; L' C5 o+ z
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
# H& I x9 g4 s 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 % B* L9 A9 e" N1 v" _& }
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。 l v' C" P4 [; q* n
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
3 H) f- j2 ]: O( k! R BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。$ Y2 `6 E# `2 U
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。' \* b2 `" W: {4 V
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 Y' J$ d: }: `" Y0 k
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 8 ~! ^3 P* q, [& L
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
4 h u* F, h% w! s- R (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。& D, ^, \7 S( l0 ]2 u+ n8 Z& i! s
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
0 J. L7 ]8 Q; [3 @2 I7 W (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
3 x: y. m/ }, B0 E5 A. z% n 临床应用注意:
3 Q- R, ]1 e. u7 ~5 K 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。* ~* @ O; j! @ X8 s
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 % M0 U4 Z0 w2 d" X- Y5 i* L3 @6 H
(三)心血管炎症疾病的标志物
% B$ v3 @* n4 @ 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。7 u/ i% M. {$ O: ]6 n7 A: O1 h
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。% t+ X5 g m5 n. a: {0 n
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
( u) s; h& x O0 E I# J; Y 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;3 ?* [% V* ^* m3 S( x) ~
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
5 U( Q, Y0 T; o" O1 B9 f6 i, ^ CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;0 E: e! F5 O1 M9 e
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
; h! g8 ~/ M- b# p' c- H7 v! ?超敏CRP(hs-CRP):
- L2 G0 i3 m5 [6 f4 x 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。5 U) [# D3 N& r/ \8 w W1 M8 }) w. ]
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。- N6 c" u" ^. b3 B! a, p
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
& g: x( n0 v E/ F& R& l 超敏CRP(hs-CRP):
: x6 h% O5 \% N! L' N. ?- v 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
$ R& F5 D! S# G6 ?三、临床应用咨询9 ~. @% F; M* y* i# Z1 S/ V3 W
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
. X! J: O( w0 F 技术的原因!
& g4 p+ ^3 d( f" v+ k7 ] 临床意义的原因!$ t4 t- y. p' b- R4 e
 2、CKMB>CK?
G2 ]) X- M# e 技术的原因!
# U5 {/ u/ a8 D, H3 U: f 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。3 ]. x+ S# G( U0 X
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB q- U4 x$ E3 }) s
 CKMB=CK-B×2
% C! g7 N4 B+ F5 ^0 [6 t5 m 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
0 o2 A6 \, V0 @/ E6 ~0 U0 R a& e1 _/ ] 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量) S- Z* r- g+ p- E$ U
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