脑膜转移治疗-潘振宇教授（12月13日）：

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* g/ w! r& e- F" N, ?% P, a
鞘内化疗（intrathecal chemotherapy, IT) ;
8 q+ s6 f. P, c放射治疗（radiation therapy,RT) ;
- p6 G/ f; r9 v+ F! v系统治疗(systematic therapy, ST):分子靶向治疗，免疫治疗，系统化疗;
外科治疗 ommaya囊植入;VP分流;
对症支持治疗(supportive care)。
5 ]6 E4 L2 F6 c! H
; i' L4 f; C) s规范化治疗是肿瘤学相关治疗必须遵循的原则!!
5 \  Z6 {+ m/ Y% N7 m9 B规范化治疗是建立在具有科学依据，以及真实的循证医学研究证据之下的诊疗方案。
+ n4 [, ?! P+ N1 o7 U. u' [规范化治疗:较高的有效率;高度的安全性。
" W  s# ~5 @0 s: p: M; o$ F4 |3 r+ |$ C
• 鞘内化疗:直接而有效的治疗方法。
• 不需要通过血脑脊液屏障;（脑实质转移，存在血脑屏障；而脑膜转移，除了血脑屏障，还存在血脑脊液屏障）
- j8 O1 T7 [2 X' K• 不需要经过血液循环及肝脏代谢;
/ n5 |7 M: d' z: d* u• 小剂量药物可实现较高的CSF药物浓度;
: \- ]5 h7 P7 x. U( |1 ]• 全身毒性作用相对系统给药小。
• 药代动力学研究显示，IT适合细胞周期药物。
• 经典鞘内化疗药物:氨甲蝶呤、（脂质体)阿糖胞苷、塞替派。
• 新的鞘内化疗药物:拓扑替康、依托泊苷、培美曲塞
7 ^3 X8 ]$ o0 o: X& V; K
. Q3 i7 ?+ b$ z2 |+ q1.鞘内化疗
. ?# e% K: R$ f; j" h, S9 E4 Z• 培美曲塞二钠是一种多靶点抗叶酸抗代谢类/细胞周期特异性抗肿瘤药物;
• 在系统给药中，显示出良好的抗肿瘤活性，被广泛用于多种肿瘤的系统化疗;
• 是非鳞非小细胞肺癌一线化疗药物;
• 安全性好，无中枢神经系统毒性反应的报道。

氨甲蝶呤10-15mg/次;诱导治疗，2次/周，连续4周;巩固治疗，1次/周，连续4周;维持治疗，1次/月。
5 v2 ?4 _* J/ [- \! ~0 I& J7 s阿糖胞苷10(-50)mg/次;诱导治疗，2次/周，连续4周;巩固治疗，1次/周，连续4周;维持治疗1次/月。
& ~  H& A, n) Q% Y8 ~脂质体阿糖胞苷50mgl次;1次/2周，连续8周;每月一次。
  Z/ i; J) w9 l' S塞替派10mg/次;诱导治疗，2次I周，连续4周;巩固治疗，1次/周，连续4周;维持治疗，1次I月。

* L/ ?, d9 f- |4 N/ J. I2 O1 W细胞毒化疗药物的抗肿瘤效应与药物浓度和暴露时间相关。
培美曲塞鞘注给药后在脑脊液中的半衰期相似于其他经典的鞘内化疗药物。
5 E1 x8 w* _  n5 u9 K/ ?! h基于培美曲塞鞘内给药动物模型药代动力学研究结果及其他经典鞘内化疗
: _9 B& l, `9 D4 o! [5 ^6 V药物给药方案：培美曲塞鞘内给药方案:诱导治疗为每周2次给药，随后巩固治疗每周1次。
* {1 Y; w/ \! g$ i. x, A初始剂量:10mg。

+ Z  y; r0 J1 T8 ?6 X9 j• 未应用叶酸/B12的情况下,单次给药最大耐受剂量10mg 。
( ?( C; U* V+ g5 h& v6 ^• 神经系统症状缓解率达到80%。
: u( w$ H  }4 B" u. p7 I
6 S+ \" k" h# }1. 3-4级毒性反应发生率21%;未见神经系统毒性反应。
/ E1 _, L7 g) b. P; g8 o2. 主要毒性反应:血液学毒性，转氨酶升高;
3. 叶酸、B12可以降低血液学毒性;无毒性累积效应。RR(RANO-LMD): 68%(23/34).
4. moS: 5.5(0.3-49.1) months.
5. NPFS-6 47%.
1 b5 v3 J4 \9 A6. One-year survival rate: 21.6% .
7. 培美曲塞适用于人体鞘内化疗。叶酸、B12是必要的。
. i0 j3 j- ?) F) S5 S8. 培美曲塞鞘内化疗联合同步放疗治疗脑膜转移安全有效。
/ a7 K# B4 M( H+ \! I2 u9 M, {
• 在叶酸、B12补充的情况下，剂量爬升由15mg起步，给药方案同前;
• 15mg组DLT:0/4，20mg组DLT:2/6，血液学毒性、中枢神经毒性;最大耐受剂量(MTD):15mg。
; v8 p" ~( I7 H5 b' N6 J1 F• 毒性反应:血液学毒性，转氨酶升高，中枢神经毒性（20mg组)，胆红素升高（20mg组) ;
6 @/ y$ Z8 n9 G$ t& M5 j• RR:40%(4/10). mos: 6.1(0.3-7.2) months.
• 2期研究（15mg）进行中;
3 E3 @5 Q5 Y1 C# v• 15mg给药总的毒性反应率高(81%，3级以上45%)，出现化学性脑膜炎、3级肝细胞性胆红素升高;4级骨髓抑制发生率大于8%。

△ 鞘内化疗的给药方法:腰穿，脑室内（ ommaya囊)，腰椎置管。
0 i, t% h+ ^/ w9 r3 B△ 腰穿术:相对简单易行;对医生比较麻烦，对患者心理有负担。
7 D& L% i3 V! e  n6 n△ ommaya囊植入术:全麻手术，昂贵(几万);每次给药方便。
6 x. S; A- I( }, O. S' w# ]+ z. ~△ 脑室腹腔VP分流:用于经过筛选的高颅压患者;风险:种植播散，堵塞。给药需要特殊的开关装置。VP术用于治疗无效的高颅压患者。主要意义是解决高颅压。慎用!
△ 近年来，鞘内化疗对LM的生存获益，受到部分肿瘤内科医生质疑。
吉西他滨鞘注可能出现严重的神经毒副作用，如脊髓炎
注意点：化疗不同于靶向治疗，不得随意模仿靶向治疗进行加量
) V( C" ~: Y3 R7 Z, N% N
• 鞘内化疗细胞毒性药物: 6种。
, c2 e, |/ H/ \0 }3 ?• 多药联合鞘注化疗毒性反应增加，无治疗获益。
• 鞘内化疗的缺点:
/ k- s3 |: [1 }' ]3 ]& ^• 中枢神经毒性，化学性脑膜炎等。
• 鞘内化疗药物弥散深度不足2mm。
' `2 D2 S2 X& y; s/ o4 r! {0 i• 难以良好进入Virchow-Robin space及神经根鞘。
• 鞘内化疗往往需要放疗的辅助。
. l: W! `9 n' N/ |4 d  Q- N
# ~4 M! w6 @, ~( N6 S0 z2.放射治疗
) I# Z1 }3 n# I# G" u' o) I• 放射治疗是脑膜转移主要辅助治疗手段;
• 消灭聚集的肿瘤细胞;
• 重建受阻的脑脊液循环，改善鞘内化疗药物弥散及疗效；
• 降低药物循环不畅所致的神经毒性;
• 有效治疗同时存在的脑实质内转移病灶。
• 放疗被推荐早期应用于LM治疗。
• 放疗可以改善患者神经功能障碍及相关症状，改善生存质量，被推荐用于脑膜转移的姑息性治疗。
1 J6 I: k, p, O1 }! L# B• 放射治疗不能改善脑膜转移患者生存期
3 T) c3 ?7 [7 s6 P
! T4 Z* O. W) I; ]' |• 放射治疗对于中枢神经系统转移的治疗具有非常重要的意义
• 首选EGFR-TKI患者的颅脑复发率最高
• 生存获益，首选 SRS > WBRT > TKI
, ]* B8 U: b: _5 w/ m' c6 J
3 Z5 [4 c* C+ B" ~, x5 ?% a• 采用局部受累区域照射;
. E) j8 s/ h2 }* z* X  i• 放疗区域:影像学病灶区、引起临床症状区，以及脑脊液梗阻区;
* ?( A. K8 w# Z( O, \1 U) K3 k• 主要包括全脑、区段椎管。
: z# t* G# M1 v" R• 全中枢照射明显增加毒性反应，仅用于白血病或淋巴瘤LM;
; N8 f( _$ H/ V# C0 g% T" _• 放射治疗的技术设备，对本病治疗影响不大。
) m3 d- _+ A# e3 k  _• 聚焦照射(SRS）用于同时存在的脑实质转移瘤的治疗。
" P' q/ j; N4 }
免疫治疗脑膜转移获益效果有限

, }* G! I& h. z  R. l! p* e• 目前有效治疗位点:EGFR/ALK。
• 多种TKI药物有效;小分子靶向药物有优势（奥西、劳拉）。
• 脑脊液基因检测不应盲目夸大:1、EGFR/ALK突变;2、有相应的靶向药物。
• 不建议盲试靶向药物:有效率低，浪费金钱，耽误治疗。
• 不建议多种TKI药物联合:无科学依据，副反应大，浪费金钱。
2 q, Q5 v& a/ @9 M* p; x( s• 系统化疗:有效率低;除HD-MTX，少见明确有效的研究报道。
! r) z6 O: t' u- N' `• 免疫治疗:疗效尚不理想，可作为最后的选择。
• 抗血管生成:缺少科学依据，未见客观有效研究报道。
. D( Q9 q) k% T; ^1 l, H
NCCN指南治疗变化
4 r- d1 {5 l4 ~# O2019年前:
4 i* X5 b2 K; [& R  V1 A) MGoOD RISK:1、鞘内化疗;2、放疗:鞘内化疗前;CSl(血液肿瘤和淋巴瘤）。
) d9 }- @8 u, U6 ~# lPOOR RISK:放疗+支持治疗;敏感肿瘤治疗（小细胞肺癌、淋巴瘤)。
' l3 t) V5 ^, z# j( ?
2 U) O5 |+ j* F* j2019年后:
/ w8 W  D2 p# f' x5 g5 G7 gGoOD RISK:1、系统治疗（靶向治疗);2、鞘内化疗;3、放疗鞘内化疗前;CSI（血液肿瘤和淋巴瘤）;
' G5 W) b% i7 I( @$ N! p6 I  SRS。
( [, K! T- v& D5 KPOOR RISK:放疗+支持治疗;敏感肿瘤治疗（小细胞肺癌、淋巴瘤;具有驱动基因突变药物的肿瘤）。
6 a" r6 `7 T3 Y
8 J3 x. {( k2 t! m4 I3 m/ e
$ A2 O9 {$ ^# j, l• 放疗被推荐早期应用。
, N5 Q; j) W" P8 |, p/ t) C2 k3 `• 放疗后鞘注化疗所致的神经毒性更为严重。
• IT-MTX与全脑放疗联合应用是否增加中枢毒性?
- R; j. Q( `4 J9 j  u' J• 针对淋巴瘤/白血病LM研究发现，WBRT联合MTX鞘内化疗与单纯MTX鞘内化疗相比，未增加脑白质病变发生风险。
; w+ Z5 H0 I2 B7 z' U( Y# ^• 既往MTX/ara-c鞘内化疗同步放疗的临床研究结果很好。
• IT-RT同步治疗曾经是理想的标准治疗方案。
. D+ W1 u% y. T5 ~• NCCN指南脚注:鞘内化疗同步放射治疗。
# Z) o) A3 a$ W5 }4 p0 d2 J7 M

1 B! J0 `' o9 ^. a
鞘内化疗同步放射治疗的优势:
MTX为细胞周期性抗肿瘤药物，主要作用于细胞S期,对G1/S期也有作用;
放射治疗对G2及M期敏感，S期耐受。二者协同作用于不同细胞周期敏感时相，提高抗肿瘤效果。
$ ^1 p$ F0 p" }; s甲氨蝶呤对放射治疗具有增敏作用。
; M% L5 K" q$ w: K4 _1 J# H全脑放疗后，可提高系统给药后脑脊液中的药物浓度。
9 G  i# h0 {; x, {有助于治疗同时存在的脑实质性转移瘤病灶。

  u- T+ L" V! V/ w; Q" O7 s  ^

3.综合治疗
+ |) Y' ?2 Z9 M5 S! a# N% k2 y0 _. K• 综合治疗:鞘内化疗、放疗、靶向治疗。
• 鞘内化疗及放疗:针对LM治疗
$ S: K4 v- q' W$ }: a6 i• 靶向治疗:兼顾系统肿瘤与LM。
• 对具有驱动基因突变的LM患者，同步治疗＋靶向治疗可能具有更好的预后。
5 J) F/ g+ q3 t. p! d* J
4.对症支持治疗
• 抗癫痫治疗:德巴金（丙戊酸钠），卡马西平。
" Y: t* V& f) O8 ]2 `• 降颅压治疗:甘露醇、甘油果糖、糖皮质激素等。
• 保护神经:糖皮质激素，维生素，改善脑血液循环药物等。
• 营养支持:补充蛋白质、维生素，维持足够的能量摄取。纠正电解质紊乱。
! C  ^' Q% p1 x9 c: X• 头痛等止痛治疗:治疗原发病，降颅压治疗。吗啡慎用。

! t0 p5 L8 H& l" n; S8 q* J总结：
• 主要治疗手段:鞘内化疗;靶向治疗（存在驱动基因突变及相应药物的肿瘤)﹔系统化疗（乳腺癌、淋巴瘤等〉。
• 主要辅助治疗手段:放疗（1）辅助鞘内化疗;(2)脑转移瘤病灶;(3）治疗LM，减轻症状。
• 免疫治疗、抗血管生成药物:对中枢肿瘤作用有限，用于辅助或挽救治疗。
• 支持、对症治疗非常重要。
• 脑脊液中肿瘤细胞无法彻底清除，长期治疗，综合治疗。
+ }6 L. k) ^4 `4 @/ s% M9 w• 治疗需要科学化、规范化、个体化。
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( w/ `9 v& z6 u7 n全脑放疗，2Gy不超过20次，3Gy不超过10次；
. m$ i) z& i! B- q脑膜神经症状如头疼，癫痫等较严重时，不能放疗；可先鞘注化疗诱导治疗进行缓解，但缓解的时间较短，需在这个时间段内开始全脑放疗。