黑色素瘤治疗: 最新科研数据为患者带来信心与希望

作者：王川

不同分期恶性黑色素瘤患者术后的辅助治疗不尽相同。辅助治疗指外科手术后的补充治疗，包括放疗、化疗，免疫、靶向治疗等，主要以降低患者术后复发、转移风险为目的。与癌共舞论坛荣幸邀请到山东省立医院肿瘤中心化疗科王彩霞教授来和我们分享恶性黑色素瘤辅助治疗的最新发展。

专家介绍

专家访谈

Q1 与癌共舞

目前国际上对于可切除的黑色素瘤术后辅助治疗除大剂量干扰素外，还有靶向药物以及PD-1免疫检查点抑制剂。其中，免疫治疗目前尚未在中国获批辅助适应症。可否简单介绍辅助治疗对于患者的好处与必要性? 目前主流的辅助治疗有哪些? 患者又该如何选择?

王彩霞教授：

很多患者认为手术切除后，黑色素瘤就能得以根治。其实不然，黑色素瘤的辅助治疗必要性在于改善患者预后。从循证医学的角度来说，临床试验终点，无复发生存期，5年生存率常常作为判断疗效的标准，或者对比疗效的数据支持。在一项纳入1978-2011年共26项研究的系统综述中，分析了黑色素瘤切除后干扰素治疗及观察组的复发率，结果显示复发率均超过60%[1]，而我国III期黑色素瘤患者5年生存率仅38%，预后差[2]。这说明具有高复发风险的患者，辅助治疗十分重要。

目前，黑色素瘤的术后辅助治疗的手段主要包括术后辅助化疗、大剂量干扰素以及靶向和免疫治疗等。临床中，我们常用的是靶向药比如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂以及PD-1免疫检查点抑制剂。在为患者选择治疗方案时，我们需要结合患者自身病情，体现个体化为其选择治疗方案。目前我们建议首先进行基因检测以便更好的进行精准的靶点治疗，若基因检测存在BRAF突变，我们首先采用术后靶向辅助治疗。

Q2 与癌共舞

由于亚洲地区黑色素瘤发病类型与西方国家不同，关于靶向辅助治疗，请问其在黑色素瘤的临床效果如何？关于免疫辅助治疗，国际上公布许多的临床研究数据，应该如何看待其在黑色素瘤的辅助治疗的临床数据表现？

王彩霞教授：

一项来自2019年1月至2021年4月共36例BRAF突变阳性的完全切除术后黑色素瘤患者数据，36例患者接受双靶辅助治疗，1年无复发生存（RFS）率为82.1%[3]。其中21例患者按照方案完成了1年双靶辅助治疗，1年RFS率为85.7%。双靶辅助治疗主要不良反应为发热，研究中有13例患者出现发热，其中3例表现为严重发热，其余常见的治疗相关不良反应还包括皮疹和肝功能异常，整体耐受性良好[4]。该研究提示双靶辅助治疗在对亚洲BRAF突变Ⅲ期黑色素瘤有效且耐受性良好。

同时，中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心张晓实教授团队总结的临床数据提示Ⅲ期肢端型黑色素瘤采用PD-1单抗辅助治疗1年RFS率为50%[5]，这些研究数据与免疫单药在西方国家Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗中的临床数据存在明显差异[6，7] 。主要因为亚洲地区黑色素瘤亚型与西方国家不同，以肢端黑色素瘤为主。肢端黑色素瘤中结构变异突变的数量显著低于皮肤黑色素瘤，而抗PD-1抗体的疗效在一定程度上与肿瘤突变负荷相关，相对而言，免疫单药在亚洲人群的疗效较低。

另外，COMBI-AD是首个证实双靶辅助治疗优于安慰剂的大型III期临床研究，结果显示，双靶辅助治疗可在很大程度上降低BRAF突变阳性黑色素瘤患者的术后复发的发生率，5年无复发生存率（RFS）达到52%，3年总生存率（OS）还达到了86%[8]。这一数据的出现十分令人振奋，这样的生存获益，也增加了临床医生对于术后辅助治疗的信心。相信未来我国也能够为黑色素瘤辅助治疗领域提供更多的临床数据和试验积累。

Q3 与癌共舞

对于黑色素瘤患者，术后辅助治疗有哪些常见不良反应？临床上如何处理？

王彩霞教授：

临床中黑色素瘤术后辅助治疗常以靶向治疗和免疫治疗为主。我想先谈一谈免疫治疗，免疫治疗主要是改变肿瘤微环境，免疫相关不良反应可能会涉及到全身，任何器官都有可能发生，最常见的部位是皮肤、结肠、内分泌器官、肝肺等。而且，免疫相关不良反应可能出现在任何时间，甚至在停止治疗几个月之后都可能出现。免疫相关不良反应是进行分级管理。临床上，根据不良反应的严重程度，分为1级、2级、3级、4级。根据不良反应的严重程度不同，采取的干预措施也不同。此外，免疫相关不良反应涉及到身体的各个系统，往往需要多学科合作进行诊疗。

再来说下靶向治疗，靶向治疗是针对癌细胞的精准打击，对其他正常细胞的影响较小。黑色素瘤靶向治疗常见的不良反应有：皮疹、光过敏、手足综合征、关节疼痛、发热、恶心、食欲不振、腹泻、肝功能异常等。总体而言大多不良反应是可控制的，耐受性良好。

无论是哪一种治疗方式，我认为不良反应预防是最重要的，做好密切监测是关键的一步。全程管理和分级处理是很重要的原则，面对不良反应的处理也更加得心应手。比如，具有高危因素的患者，我们减少其高危情况的发生。比如刚刚提到的免疫治疗，对于1级不良反应，大部分对症治疗即可，可以继续免疫治疗。对于2级不良反应，需要查明具体哪种不良反应，对于情况严重的可能需要暂停免疫治疗。3级、4级不良反应一般较为严重，需要住院进行治疗和护理，一般要暂停免疫治疗，并采用静脉激素治疗，甚至一些免疫抑制药物。关于靶向治疗，根据患者出现的不良反应进行对症处理，尽管这些治疗会发生不良反应，我们却不能因噎废食。做好防治，及时发现，及时对症治疗，是可以保证较高的生活质量的。

Q4 与癌共舞

您认为未来黑色素瘤治疗方面会有哪些新的方向或者是突破值得关注？靶向治疗联合免疫治疗是否具有前景？

王彩霞教授：

随着对黑色素瘤临床特征的了解，以及对黑色素瘤生物学的认识，基础研究的进步，临床治疗手段的增加，都有可能萌生各种联合治疗模式。比如现在临床常常应用的靶靶联合，靶免联合，免免联合等，这些都是值得关注的新方向。IMspire150研究曾比较了抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂(Cobimetinib)对比维莫非尼(V)联合Cobimetinib(C)在既往未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。入组的患者根据PD-L1(程序性死亡受体-配体1)的表达水平和/或LDH(乳酸脱氢酶)的高低值进行了分层，结果显示ITT(意向性分析)人群与V600E突变人群的PFS获益基本一致；在PD-L1-亚组中，A+V+C三药方案治疗获益在基线LDH升高的患者亚组中更为明显。PD-L1阳性且LDH正常的患者更易从靶向联合免疫方案中获益[9]。

我认为，靶向治疗联合免疫治疗极具前景，走向辅助治疗领域更是我所期待的。联合治疗如果被证实临床有效的话，那么，联合治疗所产生的不良反应值得关注。尽管免疫治疗目前在我国的临床数据相对匮乏，我相信未来会有更多的数据支持，也会有更多的治疗模式走进我们的视野中。

随着科普知识的不断普及，以及不同专科医生的加入，越来越多的早期黑色素瘤被发现和诊断。相信对新治疗靶点的不断探索，新型靶向药物的不断研发，以及更多联合治疗模式的出现，黑色素瘤的治疗手段的不断丰富，一定能为更多患者带来生存获益。

声明：

旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

参考文献

[1] Svedman FC, et al. Clin Epidemiol. 2016; 8: 109–122.

[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO). 恶性黑色素瘤诊疗指南.2015版

[3] Ryo Amagai, Yusuke Muto.,et al. Melanoma Res. 2021 Dec 1;31(6):575-578.

[4] Melanoma Research: December 2021 - Volume 31 - Issue 6 - p 575-578

[5] Li J, Wang J, et al. Dermatol Ther. 2021 Jul 23:e15067.

[6]Eggermont AMM, Blank CU, et al. J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3925-3936.

[7]Ascierto PA, Del Vecchio M, et al. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1465-1477.

[8]Reinhard Dummer, et al. N Engl J Med，2020，383(12):1139-1148.

[9]Grant A.McArthur,et al.Evaluation ofatezolizumab(A),cobimetinib(C),and vemurafenib(V) in previously untreatedpatients with BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma rimary resultsfrom the phase 3 IMspire150 trial.AACR 2020 Session VCTPL01-Opening ClinicalPlenary CT012.