RET突变的又一福音，TPX-0046横空出世

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作者：徐若桐

绝大部分抗肿瘤药物，最终都逃不过耐药的命运，癌症会继续进展，癌细胞团块会长大，会转移到其他部位。其中RET突变是目前肿瘤靶向治疗过程中常会见到的棘手问题之一，而持续刷屏在人们视野中的LOXO-292，BLU667以及最新的TPX-0046究竟哪款才是理想的抗癌药呢？本文将对其进行详细介绍。

01

RET融合、突变：肿瘤治疗途上的噩梦

RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）。2012年，研究者首次在NSCLC中发现了RET融合。其变异类型主要包括与 KIF5B、CCDC6、TRIM33和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变。

RET融合在肺癌中占比约为1%~2%，主要发生于未吸烟、轻度吸烟史和腺癌患者中。RET融合阳性肺癌患者对具有抗RET活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)十分敏感。

人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

02

癌症靶向治疗“魔咒”并非会一直存在

凡德他尼

2017年，日本II期多中心临床试验（LURET）入组19例RET融合肺癌患者（7例先前接受1线全身治疗，12例先前接受2项或以上全身治疗），10例患者检出KIF5B-RET融合，6例检出CCDC6-RET融合。每日300 mg治疗凡德他尼治疗后，9名患者（47%）部分缓解，7名患者（37％）的肿瘤大小减少了50％以上。PFS（无进展生存期）中位数为4.7个月，中位缓解时间为5.6个月。另外一项GLORY研究中的11名患者中，凡德他尼治疗有效率为18％（2/11），中位PFS为2.9个月，中位总生存期为10.2个月。

LOXO-292：RET基因终结者，有效率77%

LOXO-29是口服用药的ATP竞争性小分子RET激酶抑制剂，它具有穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并且可以靶向激活性RET基因融合、点突变和某些获得性耐药突变【对包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型，以及RETV804L/M和M918T耐药突变敏感】。国际性1/2期试验（LIBRETTO-001）结果显示，在接受过治疗的患者中，客观缓解率为64%，完全缓解率为2%，中位缓解持续时间为17.5个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，并且安全性良好。

对癌症患者来说，理想的抗癌药具备两个特点：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。

先来看看有效率，高达77%，疾病控制率100%。下面这张图中：每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。

BLU-667：针对RET突变或者融合的又一利器，有效率高达46%，控制率超过90%

2018年4月，由Blueprint Medicines Corporation公司开发的BLU-667（普雷西替尼）获得FDA批准正式上市，这种高效且具有选择性的口服抑制剂在临床治疗中显示出了持久的疗效，部分患者得到完全缓解，RET融合的患者再次迎来了春天。

临床试验阶段曾招募40位RET基因融合或者突变患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定存在RET基因融合或者RET基因突变。对这40位患者给予BLU-667治疗后评估发现：18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，其中一位患者肿瘤完全消失；同时，20位患者肿瘤稳定不长大，肿瘤控制率高达90%。具体的临床数据如下：

MTC，甲状腺髓样癌

经研究结果显示：LOXO-292/BLU-667对卡博替尼、仑伐替尼、凡德替尼等产生的守门员突变V804M/L有效。

03

耐药机制：鹿死谁手

不过，如同其他靶向药一样，耐药是不可避免的。1月24日，《J Thorac Oncol》报道了2例RET融合非小细胞肺癌患者在使用LOXO-292后出现溶剂前沿突变，进而导致LOXO-292耐药。

“溶剂前沿”是激酶表面许多抑制剂附着的区域。简单的说，也就是药物和激酶对接进而发挥作用的结合点，当这个“会师地点”发生突变被破坏，就会增加耐药空间，使治疗成了“无用功”。所以当前研究的主要方向就是避免“溶剂前沿突变”这种机制发生，有效促使活性激酶构象结合，避免来自各种耐药突变的空间干扰。

而目前已获批的其他RET抑制剂塞尔帕替尼也可能发生耐药。RET 810R/S/C/V是目前临床上已经发现的可能的塞尔帕替尼耐药突变型，普雷西替尼对其中RET 810S中度敏感，有一定的治疗效果，但另外两种可以对RET突变产生抑制效果的靶向药物卡博替尼和凡德他尼对于这几类耐药突变均不敏感。

临床前研究结果显示，TPX-0046对于RET 810R/S突变均敏感，具有治疗RET耐药突变的潜力。为原有的标准治疗方案带来了堪称革命性的突破。

TPX-0046的横空出世

2019年的ESMO大会上，Turning Point公司公布了其在研新药：TPX-0046。这是一种高效、具有选择性的新一代RET/SRC抑制剂。它与传统抗肿瘤药物（如塞尔帕替尼和普拉斯替尼等）在结构上存在差异，是一种具备全新三维大环结构的药物。

TPX-0046目前正在被开发为RET激酶抑制剂。目前该药品已被证实对于未经治疗的患者及已发生溶剂前沿突变的住院患者均具有临床治疗效果，耐药突变细胞的生长可以得到有效抑制，它通过一种新的靶向通路抑制RET融合的发生，减少突变的发生。

上图为BLU-667/LOXO-292及TPX-0046在RET融合中的建模。研究结果显示在临床治疗应用中，TPX-0046 没有发生溶剂前沿突变。

出现如此显著差别原因是TPX-0046在分子结构上与BLU-667和LOXO-292存在很大区别，并不像后两者那样结合于锁闭状态的ATP结合口袋里，这种特性决定了它有可能克服BLU-667和LOXO-292用药以后产生的潜在耐药性突变。

所以，TPX-0046相比于老一届“抗癌精英”，具备更高的安全性，也可以在抑制RET融合中取得更好的疗效。

此外，令人更加惊喜的是，抗肿瘤药物往往具备心血管毒性，会对血管内皮细胞生长因子靶点产生抑制效果，所以很多患者在接受化学治疗或靶向治疗后的数天或数年内常会发生心血管事件，也增加了患有心血管疾病人群的治疗难度。而 TPX-0046则不会发生该机制，因而避免了类似药物常见的心血管毒性，安全性更好。

TPX-0046，癌症患者的生活曙光

事实上，近年来在靶向药物的研究中，针对罕见基因突变的“明星药”可谓是屡见不鲜。这些药物都为原有的标准治疗方案带来了堪称革命性的突破。这样频频发生“突破”和“创新”的原因，在于虽然罕见基因突变在所有患者当中所占的比例很小（多在1%~5%之间、甚至不足1%），但乘以巨大的患者基数，仍然是一个非常惊人的数字。以肺癌为例，2019年，国家癌症中心发布的统计数据显示，2018年我国肺癌发病人数为78.4万。按非小细胞肺癌占85%计算，即使一种突变率5%的罕见靶点，患者数量就将超过3万人。

曾几何时，罕见基因突变的患者望着EGFR、ALK等突变患者露出羡慕的眼神，而现在，针对罕见基因突变的靶向药研究方兴未艾，诸多临床试验结果让我们赞叹，这是一个充满奇迹的时代，众多靶向好药正在路上。