治疗EGFR 20ins的又一悍将——CLN-081（TAS6417）

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本文作者：许柯

表皮生长因子受体（EGFR）可以说是肺癌靶向药发展至今最为全面的一个靶点了，无论是靶向药数量还是医保覆盖范围都称得上靶向药之最。但EGFR靶向药也一直面临着这样一个窘境：对于EGFR 20外显子插入突变患者效果不佳。

EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19外显子缺失突变（19del）和21外显子点突变（21L858R）覆盖突变的90%。20外显子插入突变（20ins）虽然仅占所有EGFR突变患者的4%-12%，但始终是无法忽略的一部分，研制出可以帮助EGFR 20突变患者更好地延长生存期的药物也是很多科研人员正在努力的事情。

好在近年来关于EGFR 20ins的治疗药物的捷报不断传来。其中进展最快的是双特异性抗体amivantamab（JNJ-6372），该药已向FDA和欧盟提交了上市申请；同时还有mobocertinib（TAK-788）也已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物品种”；此外，还有大家较为熟知的波奇替尼

（Poziotinib ）。

但我们今天不谈上述的任何一款药，而是为大家介绍一款大家了解较少的，针对EGFR 20ins的靶向药物——CLN-081（TAS6417）。

NCT04036682研究

CLN-081（TAS6417）化学分子式

TAS6417（现用名CLN-081）是日本大鹏制药研发的一款小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。

在2020年ESMO上公布了CLN-081（TAS6417）的首个人体、1/2a期临床试验（NCT04036682）的中期结果。

该研究共纳入22例EGFR 20 外显子插入突变肺腺癌患者，中位年龄65 岁，男性50% ，白人59% ，亚洲人36% ，PS 1 分73% ，PS0 分27% ，脑转移2 例（9% ），均接受过含铂化疗，12 例使用过波齐替尼（Poziotinib ）或Mobocertinib （TAK-788 ），11 例接受过免疫治疗，中位治疗线程3 线。

在Ⅰ期研究阶段，受试患者接受30mg→45mg→65mg→100mg→150mg的剂量递增试验，一天两次口服，每21天为一个周期。

结果显示：22例受试者中17例患者可供评估，其余5例患者没有达到评估时间，仍在临床组内。在17例可评估反应的患者中，6例部分缓解，其中2 例已确认，11 例疾病稳定，总有效率35% ，疾病控制率100% 。2 例已确认有效的患者，突变类型为D770_N771insSVD ，均接受过化疗，波齐替尼（Poziotinib ）或Mobocertinib （TAK-788 ），和免疫治疗，剂量为30mg 每天二次，缓解时间已经分别超过140 天和252 天，仍在继续用药中。

值得一提的是，在4例先前接受过波齐替尼（poziotinib）和/或mobocertinib（TAK-788）的患者中，2例实现部分缓解（PR，1例确认，1例未确认），这2例患者接受治疗的中位时间为5个月（范围：3-8个月）。

在安全性方面，CLN-081（TAS6417）具有可接受的安全性、无剂量限制性毒性（DLT）、无3级或以上药物相关不良事件，最常见的药物相关不良事件包括皮疹、口腔炎、贫血和皮肤干燥，仅观察到一例1级药物相关腹泻。受试病友反馈的的副作用包括掉头发和手指肿胀。

CLN-081（TAS6417）药物分析

从研究结果来看，CLN-081（TAS6417）对于EGFR 20ins患者治疗效果优异且药物副作用较低，安全性良好可控。

此外，从目前的研究结果来看CLN-081（TAS6417）对与脑转移患者和波齐替尼（poziotinib）、mobocertinib（TAK-788）耐药患者也可能有效（试验样本太小，无法确认）。

CLN-081（TAS6417）相较于其他EGFR 20ins靶向药物最大的不同在于其具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性。目前市面上的所有EGFR-TKI除了奥希替尼外，其他基本都只适用于EGFR个别突变情况，而TAS6417除了可用于20外显子插入突变还可以适用于EGFR18、21的少见突变。而其选择性也是要高于野生型EGFR的，因此TAS7417具有更大的临床治疗窗口，可能更多的EGFR罕见突变患者将受益于该药。

CLN-081（TAS6417）临床前数据证实其高选择性和普适性

与市面上的几款EGFR-TKI对比，CLN-081（TAS6417）

治疗窗口超过绝大多数

去年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。至于TAS6417的具体表现及PFS等关键数据如何还是要等待后续研究的结果。

在JNJ-6372已申请上市，EGFR 20ins患者或将有获批治疗方式的时候CLN-081（TAS6417）能为EGFR 20ins突变患者及更多EGFR罕见突变患者带来怎样的可能还是值得我们期待的！

参考文献

[1] Piotrowska Z , Nguyen D , Koczywas M , et al. 1345P Preliminary safety and activity of CLN-081 in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31:S862-S863.