关于pd1/pdl1减量、拉长、和停药的问题

本文作者：Vv

编者按：

4 X# T7 g4 B6 }" U$ R

之前Vv版主发表了一篇文章从免疫学，药理学，keynote和checkmate临床各个角度，来讲解PD-1/PDL-1的剂量、周期等问题。不过大家表示没看懂，Vv版主又特别写了此文用更简单通俗的话语为大家介绍PD-1/PDL-1减药、拉长、停药的问题。（看不懂的同学可以直接越过1-7点看结论。不影响吸收程度）

- {. ?% u6 }/ `) d6 g4 @

点击阅读原文

01

其实就是说分子结构嘛，市面上的pd1.pdl1都是单克隆抗体IgG，IgG的特点是半衰期长，20天左右。持续给药后，在体内维持的时间最长可达100多天才能彻底清除。

为什么小伙伴们总说，观测到了明显的拖尾效应？停药了还是在缩小呀？

# P3 S5 c8 o8 h7 @0 _. J4 k

一是我们的理想化假设，它产生了记忆。这个原理目前还很复杂，没有特别明确的证据证明，我们每个起效的小伙伴，都产生了记忆，IgG是负责免疫再次应答的，但它不负责记忆，这种成功形成记忆的患者还是相对少见，我们称之为“天选之子”。

7 }5 U2 o9 }+ S4 q, m( c

二就好解释也说的通了，因为长期的蓄积达到平台期，所以你即使停药了，药物史循环淋巴细胞上的PD-1饱和仍可长达110天（参照k临床，不同药物不同），甚至更久。

4 N" d& ]5 L% `

那有的小伙伴说了，我就想当天选之子，但是引起免疫耐药的因素太多了，即使你一时间当了天选之子，后面也有可能被遗留下的贼子（癌细胞）蓄力多年后，谋权篡位。所以斩草除根之后再收兵，很重要。

. S% j3 m) G$ j! A. [+ J

02

说一下什么是平台期，当k药在有效的剂量范围内，连续给药后，会出现稳态，简单点说，达到饱和，即使再加量，也不会影响它的效果和体内分布情况。

这时，也是药代动力学所说的峰值，“药物暴露”原则经验性认为，这时候效果最好。

什么是经验性认为？就是在之前的抗体应用中，这个理论结合临床基本是一致的。

0 k" l) O. p. u1 u5 c

那到底是不是效果最好呢？免疫学的理论假设是认为很少的剂量就可以有效，有收益，甚至扭转局面，但这个假设没有提到最佳效果，并且，临床剂量爬坡实验也证实了在o药选择剂量时，1㎎/kg和3㎎/kg ，总体有效率17%，5年生存率，后者翻了一倍。所以药物暴露和峰值的理论在pd1中，也观测到了一致性，目前市面上所有的免疫药物，也是遵循这个原理设计剂量和周期。

6 L) e$ I2 L3 m4 z7 n

03

如果第二点，你听明白了，第三点就好理解很多，当你用到平台期，可能就是你效力应该达到最好的时候，所以，在平台期之前，不建议减量，拉长，停药。

& m7 ~) y" |1 ~# D7 k5 S, R! r

因为临床实验证实，pk阈值范围外，不依照半衰期药代学原理，可能很难达到稳态，或者需要很久时间的蓄积才可以进入平台期。

8 {4 r. u8 j1 c9 `3 z: d3 i

k药IL2效力与剂量差异不明显，但药物暴露，靶标抑制率是跟剂量相关的。所以我们民间会经常说“有效的人，多少剂量都会有效”但是，能不能占布所有组织，效果是不是最好的时候？有没有彻底清除？也许，并没有达到。

04

每种药物进入平台期的时间不同，k是18周，i药甚至最长观测到20多周，甚至有的国产药物疗效与剂量直接与剂量成pk/ pd线性关系。

有的小伙伴说了，那我们看到剂量爬坡里为啥特别高的剂量，反而活不久呢？这不是线性相关啊？首先，你看到的只是os线/km线，而不是pkpd线。

如果临床研究出来的剂量，只跟疗效相关，那他一定是温州皮革厂。

效果并不是药物临床的终点，生存期获益才是我们的目标，因为药物剂量是有极限的，爬坡中除了研究pdpk还有安全剂量，最小起效量和最小中毒量，10mg/kg明显长期用药后，缩短了生存期。这不是药效影响的，而是毒性。

05

讲到这里大家是不是get到了一个点，经常有朋友，甚至医生会说，你效果这么好，要不要考虑拉长，减量啊，可以延长生存期。

怎么理解这个延长生存期的问题？拉长减量会抗耐药吗？没有明确证据支持，也没有证据反驳。但是，平台期后拉长，确实与药物蓄积和清除相关，药物进入平台期后，给药次数和清除是成反比的。所以拉长间隔，可能会减少毒性和副作用，从而降低死亡风险，活的更久。

06

第三点内容我们提到了不斩草除根后面可能会有癌细胞谋权篡位，所以，撤兵的时机很重要。

茶话会里提到了三项大型回顾性研究，达到cr确认的患者 6个月，或者至少两次给药后，停药5年后仍然有90%的患者持续缓解。checkmate153也证实了，即使用了一年，未达到cr的患者，也有明显的复发率，这一部分复发的患者中继续用药，有一大部分可能重新起效，而有一小部分人，彻底失效了。说明什么？小癌经过长期进化，这招它已经可以适应了。所以结合以上的临床证据，一年和pr停药，都是有复发风险的，cr可能是我们观察到，最明确的停药指标。

8 `# D& c6 m! ^& x

07

难就难在cr的确定，影像学cr的确认，与实际上的Cancer free只有5%左右的一致性，病理学的pcr与实际的完全缓解也只有50%。所以，即使判断出cr可能，也建议6个月，至少2次的继续用药。

+ a: Z' Z6 g/ n3 G; r/ C& L

总结

说了这么多，划重点

*平台期前，在没有明显毒副作用，和不耐受的情况下，建议按时、按规定剂量的去用免疫。k药我更倾向于200mg固定剂量，它可以达到更好的药物暴露和靶点抑制。

$ ~3 g0 J$ |; M6 d) F, K*平台期或者达到完美效果后，可以考虑拉长间隔降低毒性。

*出现副作用最好的办法是暂停用药，而不是降低剂量，这个我在上面讲过原理，pd1的副作用和起效与剂量关系不大。ctla-4关系大，我们看227实验都是减量用的，因为做了剂量实验，pdpk关系都是有临依据的。

3 f& i. R; x% i4 S! Q*什么时候停药？cr的时候。

& b8 _2 Q! O9 L% p, }& l*家里穷可以减量吗？可以，家里穷是硬件问题，除了一夜暴富改不了了，只能减量。减量这个量一定要在pd1的pk阈值内减量，才会有长期生存期获益。量不要减得太离谱，200斤大体格子想省钱通过用40mg的O药达到效果，那得是西南方向的火命才可以。

好啦，就讲到这里，请大家多多关注与癌共舞论坛和Vv。

( K  k* f. {1 u% G7 ^1 s+ m