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PNAS重磅|“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”，流感疫苗竟能“跨界”治癌症？！
原创 与癌共舞论坛
“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”，流感疫苗竟能“跨界”治癌症？！
现正值冬春交替时节，流感也悄然升温，来势汹汹地向我们袭来。流感本不致命，但是对于免疫力低下的肿瘤患者，就有可能危及生命。加之当下新冠疫情特殊时期，对于易感人群，接种流感疫苗比以往任何时候都变得更重要。
流感疫苗用来预防流感，这点无可非议，但是流感疫苗用来治疗癌症，未免让人难以置信。有种说法，“经常感冒的人不容易得癌症”，这貌似和流感疫苗治疗癌症的新观点异途同归。那这种说法是否有一定的科学依据呢？美国拉什大学（Rush University）医学中心的研究团队，在《PNAS》上发表的一篇文章给出了大家答案。
PNAS期刊文章，图源：PNAS
该篇文章题名为 Intratumoral injection of the seasonal flu shot converts immunologically cold tumors to hot and serves as an immunotherapy for cancer（《瘤内注射季节性流感疫苗，可将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，用于癌症的免疫治疗》）。
文章论述了流感疫苗可诱导“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，改变肿瘤微环境，增强机体免疫应答反应，识别并攻击肿瘤细胞。此篇文章一经发表，“冷肿瘤”、“热肿瘤”、“免疫疗法”、“免疫检查点抑制剂”，这些看似熟悉但又有些陌生的词汇，便成为了大众热议的焦点。
下面让我们从这篇来自《PNAS》的文章中一探究竟，看看流感疫苗是如何能“扭转乾坤”，将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，“跨界”治疗癌症的呢？
热肿瘤 VS 冷肿瘤
你可能听闻肿瘤有良性和恶性之分，恶性肿瘤还有早期和晚期之分，按照转移与否还有原位肿瘤与转移性肿瘤之分，那么热与冷，难道肿瘤还有温度之分？
冷肿瘤和热肿瘤其实是根据肿瘤的免疫结构进行划分的，包括肿瘤类型、肿瘤密度、机体免疫功能、肿瘤内免疫细胞分布情况等免疫学参数，这些参数均与肿瘤患者的生存期和疗效密切相关。
肿瘤也不单单是多个癌细胞的无规则聚集，而是一个复杂的系统，里面不仅仅有癌变的细胞，还有很多共生的正常细胞，比如血管细胞、免疫细胞等。正常细胞和癌细胞之间相互作用、相互影响，构成肿瘤的微环境。通俗意义上讲，如果癌细胞周围有很多像T细胞、巨噬细胞这样的免疫细胞，那这个肿瘤就是热肿瘤，反之则是冷肿瘤。
免疫疗法 & 免疫检查点抑制剂
近年来, 肿瘤免疫疗法和免疫检查点抑制剂应用为肿瘤领域带来了革命性的改变。研究者之所以将肿瘤赋予温度，让它们有了冷热之分，主要是冷热肿瘤对目前的免疫治疗效果不一样，尤其是免疫检查点抑制剂。
免疫调节有效性与已存在的基线抗肿瘤免疫反应水平相关。对免疫检查点抑制剂疗法的一个常见比喻是它们松开了免疫反应的“刹车”, 但这一比喻意味着原先“车子”是可以开动的, 若原先“车子”已然没油根本不会动, 去掉“刹车”还是不会让它跑起来。
因此，为了使免疫疗法起作用，肿瘤必须是热的，即必须包含可以被激活以攻击肿瘤的免疫细胞。然而，大多数癌症患者体内的肿瘤都是冷的。这些冷肿瘤在其微环境中包含免疫抑制信号，会阻止免疫细胞渗透到肿瘤中，因此免疫疗法效果很差。
流感疫苗如何让冷肿瘤变为热肿瘤?
如何把缺乏免疫反应的冷肿瘤变为热肿瘤，一直是免疫疗法里面的大难题。
拉什大学医学中心的研究人员在之前的实验中发现：肺部活跃的流感病毒感染会加速皮肤中黑色素瘤的生长，经分析是流感病毒激活了肺部的免疫反应，使得抗肿瘤CD8+T细胞从肿瘤部位（皮肤）分流到了远处的感染部位（肺），导致肿瘤内的免疫力降低，从而加速了肿瘤的生长。
由此研究人员提出了一个大胆的假设，流感病毒或许可以将冷肿瘤转变为对免疫疗法有效的热肿瘤。美国国家癌症研究所的数据为他们的假设提供了初步佐证：曾因流感肺部感染的肺癌患者要比未感染流感病毒的患者生存期更长。而且在病毒感染的肿瘤小鼠模型中也得出了相同的结论。
肺部活性流感病毒感染改善了携带肺肿瘤的患者和小鼠的治疗结果
图源：PNAS
研究人员通过实验数据让假想变成了事实：
01
灭活流感疫苗可将冷肿瘤逆转为热肿瘤
由于病毒活体感染，有诸多不可控因素，实验换用灭活的流感病毒制成的疫苗继续进行。研究发现将这种疫苗直接注射到小鼠皮肤黑色素瘤后，肿瘤生长开始变慢或缩小。注射后，免疫刺激细胞--树突状细胞比例增大，肿瘤细胞变热，CD8 + T细胞增多，从而靶向识别并杀死肿瘤细胞。
热灭活的流感病毒瘤内给药抑制了皮肤中的肿瘤生长
图源：PNAS
基于流感疫苗直接作用于同组织的肿瘤细胞有一定的免疫疗效，研究者又将实验进一步延申，对于多重癌患者，若向体内的一处肿瘤注射流感疫苗，其他肿瘤是否也会发生免疫反应？
在黑色素瘤小鼠模型身体的一侧注射流感疫苗，不仅该处肿瘤生长变缓，未注射的另一侧皮肤肿瘤的生长也变缓。实验在转移性三阴性乳腺癌小鼠模型中得到了相同的结果：仅将流感疫苗注射到原发性肿瘤中后，原发性肿瘤与另一侧的乳腺肿瘤的扩散均得到了控制。
02
FDA流感疫苗亦可将冷肿瘤逆转为热肿瘤
实验室自制的流感疫苗对于小鼠肿瘤有一定的抑制作用，那么市面上的季节性流感疫苗是否会有同样的作用？换成人体肿瘤是否同样受用？
实验中构建了患者源性肿瘤移植的小鼠模型，将来自癌症患者的肿瘤组织（为了保持患者肿瘤的原本结构）和免疫细胞（为了避免小鼠自体排异）植入去除免疫功能的小鼠中，按此构建的小鼠模型称为AIR-PDX。此模型可以模拟人体生命系统，给予人体级药物，尽可能逼近临床试验效果。
小鼠AIR-PDX模型 图源：PNAS
此次实验，AIR-PDX模型使用了患者的肺部肿瘤和黑色素瘤。将FDA批准的季节性流感疫苗注射到患者源肿瘤后，肿瘤体积明显缩小，而空白组（未注射疫苗）的肿瘤则继续增长。研究结果表明：FDA批准的季节性流感疫苗可有效抑制患者源肿瘤的增长。
FDA疫苗处理组与空白组抗肿瘤效果对比 图源：PNAS
03
流感疫苗联合免疫疗法效果更佳
季节流感已证实有抗癌作用，但单独使用疗效有限，若是将此新疗法与一线抗癌疗法联合使用，效果是否会更佳呢？
由于免疫检查点抑制剂可有效“释放”免疫细胞，识别并攻击热肿瘤，流感疫苗又恰好可使冷肿瘤逆转为热肿瘤，故研究人员将两者疗法相结合，用于接下来的实验。
联合治疗抗肿瘤效果对比 图源：PNAS
结果显示，无论免疫检查点抑制剂是否对肿瘤有效，单独使用流感疫苗都可以减缓肿瘤的生长。更重要的是，当流感疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用时，肿瘤的生长甚至出现了更大程度的减缓。可见，无论患者是否对检查点抑制剂有免疫反应，都可从流感疫苗疗法中受益。
04
并非所有的流感疫苗均有疗效
那是否所有的流感疫苗都可用于癌症的治疗呢？研究者选取了2017-2018年流感季的5种不同疫苗，其中4种均表现出了抗癌疗效。剩余的1种流感疫苗无法减缓肿瘤的生长，主要是因为其含有一种合成佐剂（免疫调节剂），抑制了淋巴细胞的增殖。若将佐剂移除，原本无效的流感疫苗也具有了抗癌疗效。
五种流感疫苗抗肿瘤效果对比
图源：PNAS
由实验可知，并非所有的流感疫苗都能触发免疫反应，用于治疗癌症。含有佐剂与不含佐剂之间的疫苗差异成为了能否治疗癌症的关键，也是今后研究的重点内容。
研究意义
研究者称人和小鼠在基因上约有95%的相同之处，希望流感疫苗也可同样增强人体免疫反应来对抗肿瘤细胞，且计划下一步进行人体临床试验继续验证该方法的有效性。一般来讲，临床试验需要经历4个阶段，8--10年才能完成，但是由于季节性流感疫苗已获得FDA批准，该研究的临床试验时间可能会明显缩短。
流感疫苗已成功用于数百万人防治流感病毒，安全性良好，且癌症并不是注射流感疫苗的禁忌症，已有专家指出6个月以上的人包括肿瘤患者均可接种，这也是研究者选用流感疫苗而非其他疫苗的重要原因之一。
流感疫苗作为免疫疗法的增强剂，不但安全性过关而且价格低廉，相信一旦通过临床试验，会有众多的肿瘤患者从中受益，生存期也会得到极大的延长。
总结
近年来，肿瘤的治疗除了手术、放化疗等传统治疗手段外，又出现了靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法。特别是肿瘤免疫检查点抑制剂的出现，使肿瘤治疗发生了革命性的转变。
尽管免疫检查点抑制剂疗法已在多种恶性肿瘤中被证实有效，但只有少数患者能从中受益，对众多的肿瘤缺乏疗效很大程度上限制了其临床应用。
目前阻碍免疫治疗效果的原因主要为：① 宿主免疫系统对肿瘤抗原的低应答状态；② 实体瘤中免疫细胞的低浸润程度；③ 免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
为了解决上述问题，首先要将冷肿瘤逆转为热肿瘤，改变肿瘤微环境，从而提高免疫应答反应，增强免疫细胞浸润度。该篇文章就提供了整个环节最难解决的肿瘤逆转方法，且用实验数据证实了市面上的季节性流感疫苗行之有效。
相信随着流感疫苗临床试验的更深入研究，流感疫苗联合免疫检查点抑制剂定为肿瘤治疗开创一个新纪元，原本冷肿瘤居多的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等免疫治疗受限的恶性肿瘤，通过注射流感疫苗，逆转为热肿瘤，变得更易被免疫系统攻击，从而得到治愈。虽然此研究仍旧任重而道远，但心怀希望，未来尤可期。
参考文献 [1] Newman, Jenna H., et al. "Intratumoral injection of the seasonal flu shot converts immunologically cold tumors to hot and serves as an immunotherapy for cancer." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.2 (2020): 1119-1128. [2] Take your flu shots! Fighting cancer with flu vaccines.The Graduate School of Arts and Sciences, Harvard University. [3] Flu vaccines may shrink tumors and boost cancer treatment. Medical News Today. [4] Can the flu shot help fight cancer? Science Daily. [5] 王宁远. 免疫组合疗法治疗“冷肿瘤”和“热肿瘤”[J]. 抗癌之窗,2018,06:5-11. [6] 刘丹丹,韩雷,于津浦. 肿瘤免疫治疗疗效和预后相关生物标志物的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2019,10:1148-1155.
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