抗恶性黑色素瘤的分子靶向治疗药物

【摘要】黑色素瘤是近年受到广泛关注的恶性肿瘤之一，目前对于转移性恶性黑色素瘤仍然缺少有效的治疗手段， 因此发现更有效的治疗药物尤为重要。本文关注的是靶向治疗药物在黑色素瘤治疗中的现状。尽管靶向治疗还有许多问题有待解决，但"EIflz,3-7：黑色素瘤治疗的发展、改进具有不可忽视的作用，具有良好的应用前景。本文通过查阅大量近年来圉vq夕l-xC-L黑色,瘤的靶向治疗的相关研究资料，进行分析、归纳和总结，总结了在研并取 得一定进展的抗黑色素瘤的靶向治疗的药物，及其特点、存在的问题，为恶性黑色素瘤的靶向治疗研究提供思路和方法。

恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM)，简称恶 黑．为一种高度恶性的皮肤肿瘤，拥有很高的死亡 率，已经变成人类不可忽视的恶性疾病。据目前研 究发现。黑色素瘤的发病率增长非常之快，年增长率3％～5％【II。GLOBOCAN数据显示2012年中 国黑色素瘤发病率和死亡率分别为0．6／10万和0．3／ 10万㈦。MM有众多新的疗法逐步出现，特别是靶疗 法。近年来。黑色素瘤分子生物学逐步的研究发展，发现了有能直接针对某一分子靶点或者通路上某一步骤的新型靶向药物，并且其中有一部分能在一些I临床 研究中获得可喜的结果，已成为近年黑色素瘤的治疗 希望与研究热点。

1针对MAPK通路的靶向治疗

研究表明．在黑色素瘤的类型中．MAPK通路产 生突变的概率>80％．MAPK／ERK途径主要由RAS— RAF_÷MEK—ERK等蛋白激酶构成，并通过催化下级 蛋白激酶发生，从而磷酸化使整个信号通路得到激 活，活化的ERK能影响细胞周期MITF等因子使细胞 生长过度，从而导致正常细胞向肿瘤细胞转化。一些研究结果表明，在黑色素瘤组织中。即使无RAS和 BRAF基因突变，ERK蛋白仍然存在较高的高度活 化【3I。有资料表明抑制ERK蛋白活性可以抑制黑色素 瘤细胞的恶性生长、增殖。因此，MAPK通路是当前黑色素瘤靶向药物研发的热点，尤其是BRAF抑制剂和 丝裂原活化韵细胞外信号调节激酶(mitogen—activat—ed extracellular signal-regulated kinase，MEK)抑制剂。

1．1       BRAF抑制剂

在过去的5年内，涌现出一系列具有I临床活性的 药物。最新出现的为I型BRAF抑制剂其代表药物有 达拉菲尼、威罗菲尼和Encorafenib(LGx818)。Bollag 等14I发现这些新的药物比以往的抑制剂更有活性如索 拉非尼。Chapman等酗I表明威罗菲尼和达拉菲尼这两 个药物能提高对于BRAFV600E的突变黑色素瘤的患者生存率。Dummer等171表明Encorafenib在早期 临床试验也有类似的效果。

Flaherty等18I在I期临床试验中证实了威罗菲尼 对BRAF。㈣突变的黑色素瘤有一定的活性。Sosman 等19I在Ⅱ期研究(BRIM一2)中发现132例有53％的 反应率，中位6．7个月和15．9个月的中位生存时间无 瘤生存。

BRAF抑制剂对于一些非V600E突变的黑色素 瘤也有一定的活性，如V600K突变的黑色素瘤和 V600R突变的黑色素瘤。Falchook等1101在I期中发现 达拉菲尼对于K60IE突变黑色素瘤患者没有响应。对于1597R和V600一K601>D(单门天冬氨酸D替代 V600和K601)突变的黑色素瘤只个别有反应。Porcelli等…I在临床前研究中表明G469A突变对BRAF 抑制剂治疗有抵制作用，并且BRAF抑制剂通常都有 一定的毒性．其中威罗菲尼和达拉菲尼在毒性和安全性方面差异较大Il’1。

1．2       MEK抑制剂

新一代的MEK抑制剂Trametinib和Binimetinib 对于BRAF突变的黑色素瘤表现出了明显的临床活 性．并且有多个临床试验正在进行。

Trametinib是MEKl和2的变构抑制剂，它能防 止MEK依赖性ERKl／2的磷酸化，并且与BRAF、 RAS突变细胞系的生长抑制和异种移植模型的肿瘤消退抑制有密切关系。研究表明，Trametinib只对 25％BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤患者具有活性，对 于BRAF抑制剂不敏感患者没有活性。Trametinib对 于非V600突变阳性的黑色素瘤患者有一定的活性。 例如，一些罕见的突变，包括K601E和1597q／S／V突 变．这些BRAF突变通常对于达拉菲尼或威罗非尼都 不敏感。此外，一些相关报道中也有提及Trametinib 对BRAF融合激酶有活性¨31。

Binimetinib(MEKl62)也是MEKl和MEK2变构 抑制剂。它对于BRAF和NRAS突变的转移性黑色素瘤有一定活性，并且两个基因型响应率都为20％”¨5】。

1．3       BRAF和MEK抑制剂联合

BRAF和MEK抑制剂联合的理论基础来源于临 床前研究，MAPK信号的快速复苏往往是在单独使用 中国当代医药2016年11月第23卷第32期 BRAF抑制剂后出现，而MEK抑制剂的使用可以终 止MAPK信号的恢复。一项I临床试验分别对三种 BRAF／MEK抑制剂联合进行研究：达拉菲尼联合 Trametinib(Combi—DT)，威罗菲尼联合Cobimetinib，以及Encorafenib联合Binimetinib。三组的Ⅲ期随机 研究已经证实前两组BRAF／MEK抑制剂的联合效益高于单药BRAF抑制剂，因此BRAF／MEK抑制剂的 联合能应用于靶向治疗BRAF啪突变的转移性黑 色素【1】。

Combi—DT是BRAF和MEK抑制剂在临床研究 中测试了的第一个组合，这个组合可以作为Ⅱ期研究 个人用药的参考。在随机Ⅱ期的部分组合研究中， 它们的响应率有一定改善(76％1：t 54％，P=O．03)，和PFS (中位数94个月比5．8个月，HR为0．39，P<0.001 。患者对于单药BRAF抑制剂的抵抗反应率只有15％It_71。 在Ⅲ期研究验证了Combi—DT活性与单药BRAF抑 制剂的差异。第一组(Combi—D)作为安慰剂对照，研 究比较Combi—DT和单药达拉菲尼的差异。这种组合 改进了PFS(中位数为11．0比8．8个月，风险比0．67， P<0．001)和总生存(中位数为25．1个月比18．7个 月，风险比0．75，P=0．011)邮1。第三种组合，Encorafenib 和Binimetinib的组合正处于Ⅱ期研究过程中。

2针对C—kit通路的靶向治疗

c—kit(CDl 17)为一种受体酪氨酸激酶，其有基因 突变率较高在肢端、黏膜和慢|生日射性等疾病中趋近 20％。kit的配体被称为干细胞因子(SCF)，SCF可与 c—kit结合形成二聚体，诱导激活下游信号传导通路： P13K—AKT—mTOR通路和RAS—RAF—MEK—ERK通 路，并且能进一步促进细胞增殖。kit通过试验研究已 被证明与几种癌症如急性骨髓白血病和肠胃间质肿 瘤(gastrointestinalstromal tumor，GIST)的发病机制有 一定的联系。GIST中，c—kit于外显子1 1中插入或删除的机制是截然不同的，黑色素瘤的异变也常发生于 基因的多个位点，如阳端基环细胞膜区域的外显子 11与13，激酶区域的外显子17，以及还与kit序列号或CDl 17表达无关区域的突变120l。

酪氨酸激酶归属于蛋白超，在肿瘤分裂生长过程 中有至关重要的作用。根据它的结构、功能与位置能 区分成两类：一种为受体酪氨酸激酶(receptor tyro． sine kinase，RTK)，另一种非受体酪氨酸激酶non—re— ceptor tyrosinekinase，NRTK)，并且它们都参与了多 种类型肿瘤的增殖生长，因此RTK抑制剂和NRTK 抑制剂受到了广泛关注。

2．1 R．TK抑制剂

RTK参与细胞的增殖、分化、代谢、迁移等过程的信号通路，并在其中起着重要作用，如参与Ras一MAPK途径、P13K—AKT途径等。因为其拥有致癌隐 患．所以对RTK靶点进行研究能为肿瘤的治疗带来新的希望。

RTK抑制剂为新的小分子蛋白物质，其拥有非 常好的脂溶性，能跨过细胞膜和细胞膜胞内表面受体相结合，之后发挥治疗功效。经典RTK抑制剂主 要由吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼等构 成【2l一24]。

2．2 NKTK抑制剂

NRTK是细胞溶质蛋白，能调控细胞增殖、分化、 代谢、迁移及生存等。NRTK激活ATP磷酸基团转变 成酪氨酸残基，促使下游信号级联反应，促进细胞增殖、分化、代谢等反应。NRTK涉及多种肿瘤生长过 程．是一种具有相当潜力的肿瘤治疗药物。经典的 NRTK抑制剂有甲磺酸伊马替尼、达沙替尼等。

3展望

经过大量临床研究表明黑色素瘤对化学治疗有 较强的耐受性，在转移性黑色素瘤的治疗中化疗药物 的效果也不容乐观，单药达卡巴嗪的治疗有效率仅仅只有10％～25％，中位生存期也只有8个月。近年来兴 起的细胞分子生物学研究以及对各种信号传导通路 机制研究的深入，出现了一系列拥有很大潜力的靶向 药物。如Vemurafenib、Imatinib等药物。本文针对于治 疗黑色素瘤的一些重要的药物靶点MAPK、C—kit等 介绍了一些有潜力的新型分子靶向药物。一些研究结 果表明，对于恶性黑色素瘤的治疗分子靶向药物具有一定效果．其中较大部分药物都还在I／Ⅱ期过程中， 未能被广泛地应用于临床中。众多临床结果表明，分子靶向药物联合其他治疗方法，如免疫疗法、化疗等 方法，有可能取得出人意料的效果。此外，靶向药物与 其他药物联合用药，将可能产生协同作用从而增强靶 向药物的效果。因为肿瘤的产生是由于多种基因的突变和多条信号传导通路的激活而引起，所以单纯针对 某一个靶点是难以治愈癌症的。抑制一条或几条通路 有可能会引起其他相关通路的代偿性增高，并且阻断 某一条肿瘤中的通路可能会引起人体其他的不良反应，如果过度抑制可能引起人体一定程度的损害。因 此．针对多靶点多通路设计出多靶点药物将成为未来 治疗黑色素瘤的希望。

还是0分，可以回复吗？

我家是肺，但有braf突变，给N多医院打电话，都说没有威罗菲尼！！！！！！！