道高一丈：转用alectinib成功克服ALK+非小细胞肺癌患者中克唑替尼所致的味觉障碍

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）基因重排可导致ALK组成性活化并致癌，这一理论的发现已经显著改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治疗策略。第一种ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）在ALK阳性非小细胞肺癌患者中已经表现出了较高的缓解率（约60%）、延长了无病生存期（6-10个月）。克唑替尼的主要不良作用如视觉障碍、腹泻、恶心、呕吐及便秘，均较轻。味觉的改变（味觉障碍）也曾报道于约11%-26%的克唑替尼治疗患者。不过，尚无3度以上味觉障碍的报道，这会影响用克唑替尼治疗患者的进食及营养状态。

我们遇到了一例克唑替尼导致重度味觉障碍、需停用该药物的病例。不过，更改为另一种无任何毒性（包括味觉障碍）的新型ALK选择性抑制剂alectinib后，患者得到了成功的治疗。

1.       病例

女，54岁，因胸部X线异常、为进一步检查转诊至我院。行纤维支气管镜检查，组织学结果为腺癌。全面检查后，诊断为IV期（T2bN3M1b，肺与骨两处病灶）非小细胞肺癌。先行四个周期的顺铂加培美曲塞治疗后，培美曲塞维持治疗。可见中性粒细胞减少、恶心及食欲减退。不过，根据第4版不良反应常见毒性评价标准（Common Toxicity Criteria for Adverse Events ver. 4），包括味觉改变在内的化疗相关不良反应程度均未超过1度。治疗后达到了部分缓解，无进展生存期为12个月。细胞毒性药物化疗期间，行ALK检测，检出EML4-ALK融合。因此应用500mg（每次250mg，每日两次）克唑替尼作为二线化疗。未见眩晕及呕吐，但开始应用克唑替尼后患者出现了2度视觉障碍。此外，开始应用克唑替尼5天后还注意到有味觉障碍（味觉改变）。尤其对咸味及辣味食物的味觉首先减退。这一症状逐渐加重，考虑达到了3度毒性。味觉障碍伴有食欲的逐渐减退。患者诉任何食物都没味道，且无法分辨甜味、咸味及酸味。最后，患者主诉她品尝起来所有的食物均为苦味。患者的味觉障碍及食欲减退加重两周，体重减轻了2kg。停止该治疗。血浆锌浓度处于正常范围（87μg/dl，正常参考值72-108），因此未行补锌治疗。停用克唑替尼2周后，味觉改变和（或）味觉障碍有所改善。重新应用相同剂量的克唑替尼，但更快的出现了味觉障碍。

转为应用300mg（每日两次）alectinib。该方案未出现包括味觉障碍在内的任何毒性反应迹象。克唑替尼、后转为alectinib治疗后达到了部分缓解。

2.       讨论

我们报道一例ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼治疗中出现严重味觉障碍的病例。本例中味觉异常导致了食欲减退。更改治疗方案为alectinib，继续应用后未出现任何毒性。本例表明，味觉障碍是克唑替尼相关的重要毒性反应，且alectinib可用作克唑替尼相关毒副作用导致停药病例中的备选方案。

克唑替尼治疗的患者中常见味觉障碍。不过，其症状并无生命危险，且常被忽略。Qian等对发表的克唑替尼临床试验做了meta分析，报道称6.5%的患者因毒性反应而必须降低克唑替尼的剂量或停药。克唑替尼报道最多的不良反应有视觉障碍、恶心、呕吐、腹泻、便秘、水肿、肾小球滤过率降低，以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平一般可逆、但有时严重升高。不过，据我们所知，此前尚无因味觉改变导致食欲减退而停用克唑替尼的报道。因此，味觉障碍和（或）味觉改变应考虑为克唑替尼的潜在毒性，这对生活质量具有不利影响。一般说来，出现3度以上毒性反应时应减少克唑替尼的剂量。再次用药时我们并未尝试降低克唑替尼的剂量，因为患者主诉的症状看上去极为严重。目前仍不清楚本例中的味觉障碍和（或）味觉改变是否具有克唑替尼剂量依赖性。

目前（alectinib）在少数患者中进行的临床研究还有限，不过，已经表明alectinib在可控的毒性反应方面具有更好的耐受性。尚未观察到alectinib不良反应导致停药的情况。本例用alectinib成功的进行了治疗而无任何毒性反应。

克唑替尼是针对ALK、MET及ROS1的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，alectinib则对ALK具有高度选择性，而无针对MET及ROS1的活性。这种选择性可能与克唑替尼和alectinib的毒性表现不同有关。化疗期间味觉障碍的病理生理机制可通过多种因素来解释，如颅神经及味蕾的神经损伤、以及粘膜损伤。尚不清楚MET和（或）ROS1信号通路是否与口腔组织或细胞中这类损伤的发生有关。我们在Pubmed中用“克唑替尼（crizotinib）”、“alectinib”、“味觉障碍（dysgeusia）”、“味觉改变（taste alteration）”、“MET”、“ROS1”及“粘膜损伤（mucosal damage）”进行检索，未找到对这种相互作用进行可能解释的任何描述。

细胞毒性药物化疗期间味觉障碍的一个可能原因是因锌缺乏而损伤了味觉细胞。本文病例中，锌浓度正常。此外，本例中停用克唑替尼及再次应用时，味觉异常的情况分别为恢复及恶化，也强烈证实了是克唑替尼毒性作用所致。

具有ALK染色体重排的进展期非小细胞肺癌患者的治疗，已经因数种ALK抑制剂的发展而有了彻底的改变。自2012年起，克唑替尼已经成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一项有潜力的治疗方案。其后，2014年日本批准了alectinib的应用。由于ALK阳性非小细胞肺癌患者数量较少，因此迄今为止这两种药物的临床经验有限。尤其是由于ALK靶向性抑制剂的副作用特殊，因此相应的策略需将ALK抑制剂效果最大化的同时使得毒性最小化。