中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（六）

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本帖最后由青菜567 于 2024-3-26 09:58 编辑

手足皮肤反应的前瞻性临床观察

二、试验研究的意义

阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级的发生率为7.62%,3级HFSR西医建议需暂停阿帕替尼。崔慧娟教授和其团队通过对病因病机、临床症状等观察研究认为，阿帕替尼相关HFSR类似于中医“血痹”。“《素问·四气调神大论》中提出：是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”崔慧娟教和她的团队根据治未病的思想，“未病防治，不治已乱治未乱”,以血痹的病因病机为理论基础进行组方，通过外用中药泡洗手足平2号预防HFSR的出现及缓解HFSR出现的程度。

崔慧娟教授及其团队根据HFSR的发生、发展、症状特点，结合中医外治理论，探索HFSR的中医病机、证型，运用中西结合的方法控制及治疗HFSR。HFSR临床表现是有规律的变化，初期为红斑，伴有疼痛、肿胀，有时出现黄色脓液，舌微红，苔白腻，脉滑，湿热阻滞血脉经络，经络阻隔，中医辨证为湿热蕴结、气滞血瘀、经络阻滞。后期出现硬结并伴有疼痛，舌暗，脉涩，中医辨证为气滞血瘀、经脉阻滞。硬结脱落后出现嫩肉，生长愈合缓慢，舌暗脉细，中医辨证为气虚血瘀，硬应扶正化瘀使新肉生长，各个时期同时反复出现。综上所述，以活血化瘀、益气养血、兼清热解毒为主要治则拟定“手足平1号”,主要成分为：川芎、金银花、红花、牡丹皮、黄芩、马齿苋、黄柏、鸡血藤等。

本研究的目的是研究“手足平1号”在治疗阿帕替尼相关HFSR的有效性及安全性。研究“手足平2号”预防或延缓阿帕替尼相关HFSR出现的有效性及安全性。

三、HFSR的病机分析及手足平组方讨论

根据中医理论结合现代医学，中医认为HFSR与血痹相似。血痹首载于《黄帝内经·灵枢》“邪入阴则为血痹”,血痹病位在肢体，与肝、脾、肺、肾相关，致病因素为“虚、邪、瘀”。血痹为本虚标实之证，本虚为气血亏虚、营卫不和、阳气不足等，标实以风邪、寒凝、痰瘀为主，基本病机为气血亏虚，肌肤肢体失于濡养，气血壅滞，不畅而发。

崔慧娟教授以活血通络、益气养血、兼清热解毒为治则，拟定“手足平1号方”,主要成分为：川芎、鸡血藤、金银花、红花、牡丹皮、黄芩、马齿苋、黄柏等。中医注重未病防治，根据HFSR的病因病机，拟定活血通络治则，组方手足平2号，主要组成：川芎、鸡血藤、金银花、牡丹皮、黄芩、马齿苋、黄柏等，延缓甚至阻止HFSR的出现。本研究发现手足平1号对治疗阿帕替尼相关HFSR有效，以及“手足平2号”对预防或延缓阿帕替尼相关HFSR出现有效。

1.川芎，为伞形科植物川芎(LigusticumchuanxiongHort)的干燥根茎。性温，味辛微苦，归肝、胆、心包经。具有活血化瘀、祛风止痛、行气开郁的功效，为活血行气止痛之良药。可用于治疗风湿痹痛。

现代药理学表明川芎所含生物有效成分主要包括四大类：酚类和有机酸(如阿魏酸),苯酞类(藁本内酯),生物碱类(如川芎嗪),多糖类。它具有抗氧化、神经保护、抗炎和抗菌等活性[20]。川芎具有阻断钙通道、扩张血管和抗血小板聚集的作用[22]。川芎能消除氧自由基、减少Ca²+超载，保护血管内皮细胞，调节免疫功能，抑制细胞肥大和凋亡的作用[23]。

(1)对心血管系统。可改善心肌缺血，改善脑缺血。川芎嗪可显着抑制血管收缩，有利于舒张血管平滑肌。如果出现血管内皮细胞受损，川芎能抑制被释放的乳酸脱氢酶，从而保护血管内皮细胞。

(2)抗肿瘤作用。川芎对卵巢癌、胰腺癌、肺癌和肝癌等肿瘤具有一定的抑制作用。川芎嗪能直接作用于人肝癌细胞Bel-7402,对细胞增殖起到一定的抑制作用，减少甲胎蛋白的分泌。对肺癌A549细胞的增殖具有抑制作用。对卵巢癌顺铂耐药株的顺铂耐药性具有逆转作用。川芎同时具有增敏作用，川芎联合化疗药使用，具有增强化疗药物疗效的作用，增加了肿瘤的治疗效果。

(3)保护骨髓的作用。川芎嗪能够促进骨髓微环境的修复，促进造血细胞的再生，加快造血重建。川芎可以减轻放疗对骨髓的损伤，促进骨髓修复，缓解放化疗导致的骨髓移植。

(4)抗菌作用。川芎对大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌和霍乱弧菌等均有抑制作用。

2.鸡血藤，是豆科植物密花豆的干燥藤茎，最早见于《本草纲目拾遗》一书，是我国用以活血化瘀的常用药物，味苦微甘，性温，归肝、心、肾经，色赤入血，质润行散，有养血活血、舒筋活络与通络止痛之功。主治风湿痹痛，手足麻木。《饮片新参》:"去瘀血，生新血，流利经脉。治暑痧，风血痹证。"[24]。

现代药理学，鸡血藤茎含有黄酮类、萜类、甾醇等，有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、降血脂、抗脂质过氧化、镇痛、镇静和催眠作用，它可以促进体内促红细胞生成素分泌，成熟和释放过程，使红细胞处于相对稳定的状态，以发挥补血作用。同时，鸡血藤茎中含有大量的酚类物质、糖类、树脂和氨基酸等营养成分[25]。

(1)血液系统作用。据中医古籍记载鸡血藤去瘀血、生新血，被誉为“血分之圣药”。现代药理学研究证明了鸡血藤具有补血活血功效。陈宜鸿等[26]、王东晓等[27]、陈东辉[28]、Burgess等[29]、陈宜鸿等[30]等研究表明鸡血藤可以升高红细胞、血红蛋白等，对骨髓细胞增殖有明显的促进作用，改善化疗后骨髓抑制和晚期肿瘤贫血。鸡血藤对放化疗引起的骨髓移植有缓解作用，可促进骨髓粒细胞的分裂，对小鼠粒细胞源性祖细胞的增殖有促进作用。

(2)抗肿瘤作用。唐勇等[31]发现鸡血藤中的黄酮类化合物具有抑制人肺癌A549、人肝癌SMMC-7721等多种肿瘤细胞的作用，其机制与NK及LAK细胞活性提高有关。鸡血藤提取物黄酮类化合物可以阻滞细胞周期S/G2/M期，影响细胞周期是鸡血藤抗肿瘤的机制之一。

(3)对免疫系统的影响。胡利平等[32]发现鸡血藤可以增加小鼠LAK细胞的活性。熊晓玲等[33]、杨锋等[34]发现鸡血藤提取物对小鼠T淋巴细胞具有转化功能，可以促进免疫正常组小鼠T细胞产生IL-2的作用，抑制免疫超常组IL-2增多，促进免疫抑制组的IL-2减少，鸡血藤对免疫系统有双向调节作用，能够调节免疫系统功能使其发挥正常作用。

3.金银花，其性甘，味寒，归肺、心、胃经，有清热解毒、疏风散热功效，药用历史悠久，金银花自古被誉为清热解毒的良药，有“中药中的抗生素”之称。为消肿、散毒、治疮之要药[35]。

现代药理学表明金银花含有机酸类、黄酮类、菇类和挥发油等重要药用成分，具有广谱抗菌、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力、解热、抗炎、利胆、保肝、降脂等多种药理作用[36,37]。

(1)抗炎、解热作用。袁静烨[38、宋亚玲[39、RyuKH[40等研究指出，金银花具有抗炎、解热、抗内毒素等作用，且经肠道给药效果更佳。

(2)抗菌作用。金银花具有广泛的抗菌作用，是中药中的抗生素。刘玉婕[41]等研究指出，金银花对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、枯草杆菌、伤寒杆菌、黄曲霉菌等细菌及真菌具有有效的抗菌作用。同时金银花与连翘配伍，抗菌范围可以互补，可以增强抗菌作用。金银花对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有明确的抗菌作用。通过分析研究发现金银花对从临床中分离出的11种致病菌有明显的抑制作用。

(3)抗病毒作用。西医抗病毒治疗疗效有限。金银花在抗病毒方面具有确切的疗效，研究表明，金银花对流感病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒等多种病毒具有明确的抗病毒作用，同时可以改善病毒感染出现的临床表现。

(4)保肝利胆作用。金银花中有效成分绿原酸、忍冬总皂苷等其具有明确的保肝利胆作用，能有效促进胆汁分泌，具有减轻肝损伤，改善肝坏死情况的作用，保护正常肝脏组织。

(5)抗氧化作用。张莹莹[42]、刘豪[43]等研究金银花提取物黄酮类化合物具有抗氧化、清楚自由基的作用，保护人体组织。

(6)抗血小板聚集。樊宏伟[44]等重点研究了金银花及其有机酸化合物通过抑制ADP,从而达到抑制血小板聚集的作用和强度。结果表明，金银花提取物绿原酸异构体、咖啡酸和异氯酸具有良好的抗血小板聚集作用。

(7)抗肿瘤作用。刘玉国[45]等研究示金银花多糖可以提高小鼠组织中TNF-a等具有杀伤肿瘤细胞作用的因子的水平，具有杀伤肿瘤细胞的作用，可以有效诱导肿瘤细胞凋亡，介导免疫应答，抑制肿瘤细胞转移。金银花还可以改善肿瘤的多重耐药，可以作为抗肿瘤治疗如放化疗的增敏剂。金银花可以缓解癌性疼痛。

(8)增强免疫作用。明海霞[46]等、皮建辉[47]、ChenX[48]研究发现金银花促进淋巴细胞转化，增强单核巨噬细胞系统的吞噬指数及吞噬率等吞噬能力，促进炎性细胞消散，降低中性粒细胞体外分泌功能，调节淋巴细胞活性，调节人体免疫功能。

4.牡丹皮，为毛莨科植物牡丹干燥根皮。味苦辛，性微寒，归心肝肾经。有凉血清热、活血化瘀的功能[49],主治热入营血、温毒发斑、吐血衄血、夜热早凉、无汗骨蒸、经闭痛经、跌扑伤痛、痈肿疮毒。现代药理研究表明，牡丹皮的主要成分是酚类、单萜类及其糖苷类。其他包括三萜类化合物、甾醇及其糖苷、黄酮、有机酸、香豆素等。它具有多种药理作用，如肝脏保护和肾脏保护、抗炎抗菌、镇静、解热、镇痛、解痉、调节免疫功能和心血管功能[50]。

(1)抗炎抗菌。牡丹皮对痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等都有不同程度的抑制作用。丹皮酚在体外也具有抗真菌作用。牡丹皮对皮肤真菌具有一定的抑制作用。

(2)调节心血管系统。它具有抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗心律失常、降压等功效。

(3)中枢抑制作用。具有镇痛作用。临床试验表明，注射丹皮酚磺酸钠后5分钟产生镇痛作用，有效镇痛时间长约为2小时，长期使用无明显成瘾性。电生理研究表明，丹皮酚对中脑网状结构、丘脑下部激活系统和皮质反应途径有影响，并与催眠、镇静有关。

(4)牡丹皮可激活免疫系统，同时具有保肝等作用。

(5)抗肿瘤。丹皮主要成分丹皮酚及其衍生物具有抗肿瘤的作用。

5.黄芩，用药历史悠久，始列于《神农本草经》,味苦，性寒，入肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经，它具有清热燥湿、泻火解毒的功效，尤其善清上焦肺经之热。

现代药理学表明，黄芩的主要化学成分包括黄芩苷、黄芩素等黄酮类化合物、挥发油、多糖及萜类化合物[51]。黄芩具有解热抗菌[52]、抗损伤[53]、调节免疫[54]、抗肿瘤[55等作用。

(1)抗炎及抗感染：黄芩中提取的黄酮类化合物共有40多种[56],黄芩苷和黄芩素是主要的抑制炎症因子的成分，是多种抗炎制剂的主要成分，在临床上被广泛应用[52]。王伟等[57]研究示黄芩对畜禽常见病原体具有良好的抑制作用，通过测定最小抑菌浓度(MIC)示黄芩抑制作用最强的为金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌、化脓性链球菌、白痢沙门氏菌。黄芩素还有抗艾滋病的作用[58]。刘芳等[59]、刘晓婷等[60]研究表明黄芩具有抗病毒的作用，可以有效杀灭病毒，通过调节相关基因的表达，诱导细胞凋亡，抑制病毒复制，保护正常细胞，从而抗病毒。黄芩主要成分黄芩苷有明显解热作用，可以缓解病毒感染的症状。李倩楠等[61]研究结果表明黄芩苷的解热作用可能与降低致热细胞因子TNF-a和白介素的水平有关。

(2)抗损伤、调节免疫：黄芩调节免疫具有双向功能。黄芩可以抵御紫外线，对皮肤角质形成细胞和成纤维细胞有保护作用[53]。贾炜等[62]对小鼠腹腔注射黄芩注射液，观察其对甲醛吸入小鼠免疫系统的影响。结果表明吞噬率，吞噬指数，小鼠体重，脾脏指数、胸腺指数、淋巴细胞转换率均高于暴露组(P<0.05),提示黄芩可提高免疫功能。李林等[63]的研究结果表明，黄芩苷的免疫抑制作用可能与抑制T淋巴细胞活化密切相关。

(3)抗过敏：华晓东[54]、曾光[64]等研究证明，黄芩调节免疫功能具有双向作用，提高正常的免疫力和抑制过敏反应。黄芩可以抑制迟发型过敏反应、皮肤血管炎症等。黄芩抑制过敏反应的机理是：抑制了巯氢基酶的活化，阻止肥大细胞脱颗粒和组织胺、5-羟色胺等介质的释放，降低毛细血管通透性，从而抑制了过敏反应，黄芩苷可以作为免疫调节剂应用于临床。

(4)抗肿瘤作用：黄芩具有良好的抗肿瘤作用，对宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等具有治疗作用。Cherng等[65]结果显示黄芩素可以阻断细胞周期，抑制细胞增殖。韦小白等[66]研究结果显示黄芩通过下调MMP-2、MMP-9的表达，抑制肺癌细胞增殖、迁移、侵袭，抑制作用与黄芩浓度有关。秦静等[69]、孙吉凤[70]及目前研究表明，黄芩具有诱导乳腺癌细胞凋亡[67]、抑制头颈部鳞癌抗原和表皮样癌细胞的增殖[68]、抑制视网膜母细胞瘤细胞的侵袭，可显著抑制人喉癌Hep-2细胞的增殖等抗肿瘤作用，黄芩抗肿瘤作用机制为抑制肿瘤细胞活性，诱导肿瘤细胞凋亡。陈虹等研究[71]发现黄芩素对胆囊癌有较强的治疗作用，可以抑制肿瘤细胞的转移侵袭，诱导胆囊癌细胞凋亡。

黄芩具有抗肿瘤作用的主要原因为清除活性氧类物质自由基、阻断细胞周期、抑制肿瘤细胞增殖转移、诱导肿瘤细胞凋亡[55]。黄芩具有抗炎、抗病毒等特点可促进其达到抗肿瘤的效果[72]。黄芩还可以增加化疗敏感性，提高化疗疗效。

6.马齿苋，首次记载于《本草经集注》,性寒，味酸，归肝、大肠经，其功效为清热解毒，凉血止血，止痢。

现代药理学表明马齿苋具有抑菌抗炎作用[73]、抗损伤、抗衰老、促进修复[74,75]、抗肿瘤[76]等作用。

(1)抑菌、抗炎：马齿苋具有良好的广泛地抗炎抑菌作用。KurbanO等[73]研究表明马齿苋可以抑制绿脓杆菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等。王国玉等[77研究表明马齿苋能显著抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀。马齿苋对急性炎症有良好的控制作用，与剂量有关。马齿苋对痢疾杆菌、大肠杆菌抑菌作用较强，对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌抑菌作用较弱[78]。试验研究表明马齿苋在抗炎、镇痛、耐缺氧等方面具有良好的作用[79]。葛一漫等[80]研究表明，在体外试验中，马齿苋治疗湿疹效果良好，作用机制为降低炎症因子TNF-a,调节炎症因子L-4的浓度。

(2)抗损伤、抗氧化和促进皮肤修复：马齿苋含有大多种抗氧化剂，如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、谷胱甘肽和α-亚麻酸等，具有抗氧化作用，可减少或消除自由基和过氧化脂质对机体的损伤，促进机体中抗氧化酶生物的合成或活化，呈剂量依赖性，主要用于心血管、神经退行性变及氧化应激引起的疾病。胡一梅等[75]通过研究表明马齿苋具有加速聚丝蛋白水解成天然保湿因子的作用，提高皮肤角质层的含水量，促进皮肤保湿，保护皮肤屏障。马齿苋含有维A酸，可以促进上皮细胞生理功能的恢复，促进溃疡愈合，从而对阿帕替尼引起的皮肤细胞功能异常有治疗作用[76]。

(3)抗肿瘤：马齿苋多糖是马齿苋主要活性成分之一，也是马齿苋主要抗肿瘤的成分。崔丽敏[81]等研究表明马齿苋对肺癌A549细胞增殖抑制作用，马齿苋多糖可以作用于肿瘤细胞分裂周期G2/M期，抑制细胞增殖分化，诱导细胞凋亡，马齿苋抑制肿瘤细胞增殖的作用有时间和浓度的依耐性。王晓波等[82从体内和体外试验两方面进行研究，发现马齿苋多糖通过直接作用于人肝肿瘤细胞，抑制肝癌细胞的生长，达到抗肿瘤的目的。通过腹腔内注射给药证明了马齿苋可以抑制S180荷瘤小鼠的肿瘤增长。李玉平等[83]发现马齿苋生物碱可以抑制A-549肺癌细胞、Hela细胞和Hep-2细胞的增殖。马齿苋多糖可以抑制Hela细胞的增长，马齿苋脂肪酸可以抑制Hep-2细胞的增长，马齿苋黄酮可以抑制RD细胞有的增长，马齿苋抑制肿瘤有浓度剂量效应，浓度越高抑制作用越强。说明了马齿苋的不同活性成分可以选择性地杀伤不同种类的肿瘤细胞，马齿苋抑制肿瘤具有良好广泛的作用，对不同肿瘤都有疗效。赵蕊等[76]研究了马齿苋多糖的免疫学机制，通过研究马齿苋多糖对宫颈癌小鼠免疫的影响，说明了马齿苋多糖能提高荷瘤小鼠的细胞免疫及体液免疫，增强小鼠免疫器官的重量。马齿苋可以改善荷瘤小鼠脾细胞分泌的细胞因子的稳态失衡。马齿苋可以改善肿瘤免疫逃逸的情况，从而抗肿瘤和增强放化疗抗肿瘤的疗效。马齿苋多糖的抗肿瘤机制可能与提高机体免疫功能有关。

7. 黄柏，为芸香科植物黄皮树或黄檗的干燥树皮。其味苦，性寒，归肾、膀胱经，具有清热、消肿、止痛等作用，主治湿热泻痢、黄疸尿赤、带下阴痒、热淋涩痛、脚气痿蹙、骨蒸劳热、盗汗、遗精、疮疡肿毒、湿疹湿疮。盐黄柏滋阴降火。用于阴虚火旺，盗汗骨蒸。

现代药理研究表明，黄柏在降血糖、降血压、调节肠道、抗菌解热、抗肿瘤和调节免疫系统疾病方面具有明确的作用[84]。

(1)降血糖。邱昆成[85]等研究表明，黄柏主要成分小檗碱具有降低血糖的作用。黄柏通过促进肝糖原的合成，从而调节血糖的浓度，达到降血糖的目的，黄柏降低血糖作用确切且不会导致低血糖发生，是中药中常用的降糖药之一。

(2)对肠道的影响。李峰[86]等研究表明黄柏酮等黄柏主要成分可以增加家兔的肠振幅，收缩和松弛的情况也得到加强，证明了黄柏的有效成分对动物的肠道有一定的影响。

(3)对血压的作用。王德全[87]等通过实验表明黄柏降压作用明显而且效果良好。

(4)抗菌作用。张莉[88]等研究发现，黄柏及其复方提取物对大肠杆菌有较好的抑制作用，其复方制剂具有更广谱的抑制作用。它可以有效改善小鼠肠道的微生物菌群。

(5)抗癌作用。廖静等[89]研究表明，黄柏对人胃癌细胞具有抑制作用，证明黄柏中的有效成分对治疗肿瘤具有比较好的疗效。

(6)对免疫系统的作用。吕燕宁[等研究表明，通过对小鼠实验，发现黄柏对小鼠DTH具有抑制作用。它可以抑制免疫反应，减少炎症损伤。黄柏还具有抗溃疡和抗氧化作用。

8.红花，别名：红蓝花、刺红花，菊科红花属植物，性味辛温，归心、肝经，活血通经，去瘀止痛。红花首载于“《开宝本草》:主产后血运噤，腹内恶血不尽，绞痛，胎死腹中，并酒煮服，亦中肿痛疗效。”,主治闭经、痛经、瘤瘕积聚、淤血疼痛，胸痹心痛、肢体疼痛等。

现代药理学表明，红花具有扩张血管、降低血压、抗凝、抗氧化、抗炎镇痛、抗肿瘤的作用。

(1)扩张血管、降低血压。红花黄色素可以扩张冠状动脉、改善心肌缺血，并有降压作用。

(2)抗凝血。红花黄色素具有抑制血小板活化因子的作用，抑制血液中血小板的聚集。羟基红花黄色素A是血小板活化因子受体拮抗剂，是红花抗血小板的有效成分之一，可以抑制血小板粘附，影响血小板活化，减少血栓形成、减轻炎症反应，改善血液循环。红花有效成分羟基红花黄色素A有较强的抗凝作用。

(3)抗氧化。红花及其主要成分具有抗氧化的作用。红花黄色素可以减少自由基NO、丙二醛MDA的生成，增加氧自由基清剂超氧化物岐酶SOD的活力，改善缺血损伤，保护正常组织。红花可抑制脂质的过氧化反应，促进血液循环。

(4)抗炎镇痛。红花主要成分双醇类物质是其抗炎活性的关键组成部分。红花能显著增加组胺引起的毛细血管通透性，并显着抑制棉球肉芽肿的形成。其双醇类物质具有降低毛细血管通透性，减少炎性介质的渗出和抑制炎症和肉芽形成的显著效果。红花中的活性成分可以影响机体内的免疫功能，并拮抗血小板活化因子受体。红花可以增加体内一氧化氮的含量，减少自由基的含量，具有较好的抗炎作用。

(5)抗肿瘤。研究表明，红花注射液对人宫颈癌细胞Hela的增殖有很强的抑制作用。浓度越高，抗肿瘤效果越强，作用时间越长，抗肿瘤效果越好。红花提取物可降低血液粘度，改善恶性肿瘤患者的长期的高凝状态。红花提取物对5株人常见肿瘤细胞株，如人慢性粒细胞白血病K562细胞，人肝癌SMMC-7721细胞，人颈癌Hela细胞，人肺癌细胞H1299和A549有显著抑的制作用[91]。

以上诸药配伍，金银花、马齿苋、黄柏、黄芩清热解毒，现代药理学研究显示有抗炎抗菌、抗肿瘤等作用。川芎、鸡血藤、牡丹皮、红花活血化瘀通络；现代药理学研究表明有抗凝抗血小板、抗肿瘤等作用。诸药共同作用，对治疗及预防阿帕替尼相关HFSR具有良好的疗效。

四、对于试验及试验结果的讨论

本试验为前瞻性临床研究，观察分析了中日友好医院2016年9月至2018-12月手足平1号方及手足平2号方治疗及预防HFSR的临床疗效。符合入组标准的患者被收入组。经CRF表记录，数据整理分析，讨论如下：

1.试验1共入组15名患者，阿帕替尼用量均为500mg,其中2名患者因阿帕替尼停药而出组，这2名患者观察至28、32天时停药，停药时未出现HFSR,13名患者完成观察，有8名男性和5名女性，肿瘤类型为肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等，观察至56天，11名患者未出现HFSR,1名患者在40天是出现1级HFSR,1名患者在28天出现1级HFSR。13名患者均未在4周内出现HFSR,出现HFSR的2名患者出现时间延长，程度较轻为1级。手足平2号组可以有效预防及延缓HFSR出现。84.6%患者未出现HFSR,出现HFSR为15.4%,低于文献报27.35%,2名患者出现HFSR,出现时间较晚且程度较轻，满意度84.6%。

试验2,2016年9月至2018年12月，在中日友好医院中西医结合肿瘤科门诊病理确诊为恶性肿瘤并口服阿帕替尼的患者，符合纳入标准。共纳入27例，其中男17例，女10例，年龄28-76岁，平均年龄57.4岁，原发肿瘤为骨肉瘤、软骨肉瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鳞癌、直肠癌、食管癌、气管囊腺癌、腹膜后神经鞘瘤、舌癌、子宫平滑肌肉瘤、腹壁多形性未分化肉瘤，阿帕替尼为二、三线甚至多线后的治疗。患者生存期3个月以上，KPS评分≥60。HFSR出现的中位时间为25天，平均时间为28.72天。考虑样本量较少，HFSR出现时间与服用阿帕替尼剂量未见明显关系。完成临床观察21例。共纳入27名患者，6例因失访而脱落，完成临床观察的共21例。治疗前后HFSR变化比较，有效的共16例，其中8名患者降级(1个恢复正常),5名患者从3级降至2级，2名患者从2级降至1级，1名患者从2级至恢复正常。8名患者仍为2级，但症状改善，无效5名(其中加重1名),治疗后手足皮肤反应分级变化较治疗前改善，有效16例患者均为疼痛症状明显改善，3例患者出现手足局部感染，对手足局部感染控制率100%,手足平1号可有效治疗及预防皮肤感染。手足平1号组治疗阿帕替尼相关性HFSR主要为改善疼痛方面，疼痛缓解率为76.2%,同时有促进愈合，硬结软化效果，方中含有清热解毒药黄柏、金银花、牡丹皮、黄芩等，现代药理学研究发现具有抗炎抗菌等作用，HFSR伴有感染患者控制感染效果良好，有效率100%。能够有效提高患者生活质量，满意度为76.2%。

2.手足平1、2号为纯中药外用制剂，用药安全方便，通过皮肤直接吸收，药物直接作用于患处，使其能更好的发挥疗效，减少药物进入血液循环，显著降低了药物对阿帕替尼疗效的影响，基本不会影响阿帕替尼疗效，同时，减轻胃肠道负担及肝肾代谢，增加了患者的依从性和用药的安全性，临床上应用时未出现皮肤过敏反应，安全性良好，有利于临床应用推广。

3.所有参与试验患者大多完成此次临床观察，未出现严重不良反应，说明手足平安全性可靠，患者依从性良好，满意度调查满意度良好，可在临床使用中推广。[92]

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