从良了？让人“深恶痛绝”的病毒也能抗癌？

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作者：淼淼

病毒，只要一被提起就已经让大多数人“深恶痛绝”，尤其是自新冠疫情出现以来，大家对病毒的排斥程度可以说达到了顶峰。

但万事万物都有它的两面性，早在1904年，《柳叶刀》杂志出现过一篇报道，一位患有慢性白血病的妇女无意间感染流感病毒后，白血病症状意外好转，这一奇特的现象使人们开始意识到病毒和肿瘤作为医学上两大难以攻克的疾病，或许可以相互影响，利用病毒治疗肿瘤的猜想也就此展开。

自2005年国家药品监督管理局批准第一个溶瘤腺病毒药物H101（重组人5型腺病毒，安柯瑞）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者以来，溶瘤病毒的研究数量不断增加，截至目前，全球ClinicalTrials上注册的溶瘤病毒相关临床研究已超过100项。2015年美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局相继批准Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）T-VEC治疗晚期黑色素瘤，进一步促进了溶瘤病毒疗法的发展和成熟。

已上市的溶瘤病毒产品

尽管作为前景光明的新兴免疫治疗方案，尽管溶瘤病毒在科研界已经“火”了很多年，但好多病友们对它并不了解，那今天我们就来简单讲一讲，什么是溶瘤病毒。

溶瘤病毒（OV），并不是特定的一种病毒，而是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。

溶瘤病毒十分善于打破免疫耐受微环境。一方面，溶瘤病毒作为一个外来入侵者，在进入机体的开始就能够引起免疫系统的高度关注，因此肿瘤局部注射溶瘤病毒能够非常有效地激活机体的抗病毒免疫，并将活化的抗病毒免疫转嫁给肿瘤细胞(因病毒会隐藏在肿瘤细胞内复制) ，形成抗肿瘤免疫。

溶瘤病毒不但自身可以在肿瘤细胞内复制，将免疫矛头转嫁给肿瘤细胞，还能通过死亡的肿瘤细胞释放出病毒颗粒，通过诱导趋化因子使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，从而进一步激发局部和系统的抗肿瘤免疫反应。

在以前的文章中，我们曾经讲到过肿瘤微环境中的免疫抑制性因素，如调节T淋巴细胞、白细胞介素-10（IL-10）和程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）等，可以保护肿瘤逃逸机体免疫。而溶瘤病毒不仅可以打破肿瘤微环境既有的解剖结构，还能破坏肿瘤抑制性微环境，使其状态由免疫抑制变成免疫激活。

溶瘤病毒的作用机制

那么溶瘤病毒作为治疗手段，到底效果如何呢？

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项溶瘤病毒疗法RP2作为单药或与PD-1抑制剂纳武利尤单抗联用，治疗PD-1治疗失败的晚期实体瘤中的1期临床试验结果或许能让我们眼前一亮。

在纳入39名晚期实体瘤患者中，有1/4的受试者的疗效显著，肿瘤停止生长或缩小。其中1名涎腺癌患者的肿瘤甚至完全消失，在15个月的随访中未现复发。

值得强调的是，所有产生应答的患者此前都经历了免疫治疗失败。而在本次联合治疗后，有6人的免疫持续应答超过了425天。

就安全性而言，病人报告的副作用大多数是发烧、发冷和疲劳，无需医疗干预。这说明对于一些癌症晚期患者，包括那些对其他形式的免疫疗法没有反应的患者，这种溶瘤病毒可能成为新的治疗选项。

作为一种新兴的肿瘤生物免疫治疗方法，溶瘤病毒已被中国及多个欧美国家的监管机构批准使用。

但这种治疗手段并不是人人都可以使用的，如哺乳、妊娠期妇女；有未经控制的活动性感染；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、患有获得性免疫缺陷病（如艾滋病）；存在重要脏器功能受损或有器官移植史以及4周内接受过抗肿瘤治疗或使用过免疫抑制剂和正在使用抗病毒药物者都是慎用乃至禁用的对象。

参考文献

[1] 黄山鹰,唐国玲,胡海燕,刘剀,罗智华,曾薇薇,帅振虹,刘植华.PD-1 ScFv溶瘤病毒对卵巢癌裸鼠模型免疫活性、肿瘤生长及存活率的影响[J].免疫学杂志,2022,38(10):854-861

[2] 杨豪,张绍庚,杨鹏辉.溶瘤病毒的免疫学机制及临床研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2022,49(8):1398-1405

[3] 许青,陆舜,朱蕙燕,郑磊贞,姜斌,梁晓华,赵任,周箴,王梅,陈健华,徐宇,秦环龙,魏于全.溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）[J].中国癌症杂志,2021,31(03):231-240.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.03.011.

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