晚期黑色素瘤患者获益关键在于规范治疗方案

作者：张潇潇，王川

恶性黑色素瘤由于进展速度快，当患者察觉到时可能已到了晚期阶段而错过最佳治疗时机。不过，随着医学技术的进步，我们拥有了越来越多的晚期黑色素瘤治疗手段，为患者延长生存带来了希望。与癌共舞论坛荣幸邀请到厦门大学附属第一医院赵鑫教授，为我们进行晚期黑色素瘤治疗相关的科普分享。

专家介绍

恶性黑色素瘤的治疗现状概述

与欧美国家相比，恶性黑色素瘤在我国发病率并不高，每年新发病例约2万例，但近年来发病率呈现不断上升的趋势[1]。赵鑫教授指出，我国黑色素瘤患者以肢端型（发病于足底、手指末端等部位）和黏膜型（发病于鼻腔黏膜、口腔黏膜等部位）为主，欧美国家则以皮肤型较为多见。

手术与化疗都是黑色素瘤常用的治疗手段。然而由于国内对于黑色素瘤的认识不够，导致部分患者确诊时已为晚期，可能错过了最佳手术治疗时期。虽然如此，这并不代表患者就失去了治疗机会。另外，由于国内肢端型和黏膜型患者相比于皮肤型黑色素瘤患者更容易出现扩散、转移，一旦发生扩散，往往会出现远处转移如肺转移、骨转移等较为恶劣的情况，这些因素使得之前仅依靠化疗治疗，容易出现很难控制疾病的进展，因此在过去很长一段时间内，黑色素瘤患者的生存期不长。幸运的是，与单纯化疗时代相比，如今靶向药物和免疫药物的应用，为黑色素瘤患者带来了一定程度的获益，生存期也有显著的延长。

晚期黑色素瘤的治疗手段

黑色素瘤从最初借助化疗、细胞因子治疗等手段，到如今免疫、靶向等治疗药物的陆续研发上市，黑色素瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。免疫疗法分为两大类：药物免疫疗法和自体免疫疗法。药物免疫疗法目前上市的有PD-1/CTLA-4/PD-L1抑制剂；自体免疫疗法有TIL疗法和黑色素瘤疫苗。靶向治疗则可以针对性的杀灭癌细胞，针对特定的基因靶点，识别体内的肿瘤细胞和正常细胞之间的区别，而基本不波及到体内的正常细胞。个体化靶向药物包括但不仅限于C-kit抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂等。对于携带这些特定基因突变的患者，靶向药物治疗起效快，毒副反应相对小，可作为首选方案。

赵鑫教授认为目前晚期黑色素瘤治疗的关键在于如何规范地选择黑色素瘤的治疗方案。赵教授建议参考我国2021版CSCO指南。它有别于欧美的NCCN指南和ESMO指南，按照我国发病人群的特点对黑色素瘤进行了分类，同时按照术后辅助治疗和晚期治疗的一线、二线原则，进行用药一级、二级和三级推荐。目前BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的治疗方案上市为恶黑患者带来更多的治疗选择，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂等客观缓解率能达到63%~70%，生存期达到2~3年[2-3]。

晚期黑色素瘤靶向治疗的演变

对于BRAF突变阳性的患者，如BRAF抑制剂单药或是联合MEK抑制剂治疗。2011年FDA批准首个靶向新药用于治疗BRAF V600E突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。2017年7月，该靶向药在中国正式上市，标志着中国黑色素治疗自此迈入靶向时代。

联合治疗是肿瘤治疗中的一个发展趋势，黑色素瘤治疗同样在不断探索中。2013年另外一种MEK抑制剂适用于携带BRAF V600E和V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗获FDA批准上市。2014年FDA批准了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗黑色素瘤。在中国，第7版《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020年）》中将BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶方案作为一线治疗列入了Ⅰ级专家推荐，同时将其术后辅助治疗方案也列为了Ⅰ级专家推荐。

恶性黑色素瘤的辅助治疗

“ CSCO指南中推荐ⅡB、ⅡC 期以及所有Ⅲ期黑色素瘤患者应当接受辅助治疗，即黑色素瘤手术之后的药物治疗，目的是减少或消灭体内可能残存的肿瘤细胞，降低复发转移的概率。”赵鑫教授说到，“ ⅡB、ⅡC期患者主要推荐干扰素大剂量四周期/一年的治疗，BRAF突变型患者可选择口服BRAF抑制剂如维莫非尼一年。

Ⅲ期黑色素瘤患者复发风险较高，所以必须接受术后辅助治疗，治疗手段包括辅助化疗、干扰素治疗、靶向治疗和免疫治疗。根据COMBI-AD 临床研究数据证明，Ⅲ期BRAF突变型黑色素瘤患者使用BRAF抑制剂 与MEK抑制剂联合的术后辅助治疗方案，患者生存获益明显，5年无复发生存率（RFS）高达52%[4] ”。

新疗法在晚期黑色素瘤中的探索

就目前国际和国内的临床试验而言，同等情况下，国外应用免疫治疗的疗效较国内更好。由于国外恶性黑色素瘤以皮肤型为主，中国以肢端和黏膜型黑色素瘤为主，这类患者对免疫治疗反应的敏感性较差，这一现状也给予了我们巨大的挑战。近几年，我们也开展了大量免疫联合治疗的临床研究，包括联合靶向治疗、联合免疫治疗、联合化疗、联合放疗以及双抗等，目前这些疗法在中国尚未获批临床使用。

另外，赵鑫教授认为细胞疗法方面的研究值得期待，就现阶段而言，临床数据比较匮乏，还不足以得出确切有效的结论。不过，CAR-T细胞疗法在血液系统相关疾病已获批适应症，也在积极开展相关实体瘤方面的探索，相信未来更多治疗方法的涌现能够为黑色素瘤患者带来更多生存获益。

声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

参考文献

[1]Guo J，Qin S，Liang J，et al． Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma ( 2015 Edition) ［J］． Chin Clin Oncol，2016，5( 4) : 57．

[2]371(20):1867-76. doi: 10.1056/NEJMoa1408868.

Robert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med, 2019, 381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059.

[3]Dummer R, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018, 19(10):1315-1327. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2.

[4] Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma.