当奥希替尼遇见20ins突变

作者：张潇潇

关于EGFR突变的研究在非小细胞肺癌中是相对成熟的，EGFR靶向治疗的疗效也已经得到了广泛认可。特别是三代药物奥希替尼，问世以来接连不断取得的好成绩，堪称靶向药里的“优等生”。

而在EGFR突变中，除了经典的19号外显子del突变、21号外显子L858R点突变外，还有约15%的罕见突变。其中EGFR 20号外显子插入突变（20ins）始终是临床治疗上的一道难题，20ins突变因插入位点不同分为约120种亚型，对EGFR-TKI敏感度低，缺乏明确有效的治疗方案。据统计，我国约有2.2%的肺癌患者是EGFR 20ins类型。

20外显子的插入突变，可能导致EGFR结构的改变。20外显子插入大多位于C螺旋之后，会造成靶向药物结合部位的构象不同程度地发生改变，最终使得靶向药物结合的难度提高，20ins突变对于一代、二代靶向药都不敏感。

（靶向药物厄洛替尼与EGFR20外显子20插入的结合示意图，绿色为厄洛替尼，黄色为EGFR与药物结合的关键结构C螺旋）

图1：A763_Y764insFQEA亚型可能导致C螺旋显著重排。不会直接影响药物结合域，但螺旋的干扰会降低药物结合亲和力；

图2：A767_S768insTLA亚型可能影响C螺旋后的环区，不直接影响药物结合域，对药物结合的影响不太显著；

图3：V774_C775insHV亚型直接影响形成药物结合的环区，可能导致药物结合亲和力显著降低。

来源：DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0620 Published February 2013

而当奥希替尼治疗20ins突变、优等生遇上难题，能否给出让我们满意的答案？

标准剂量（80mg）奥希替尼二线、三线治疗EGFR exon 20ins

LU17-19是韩国一项前瞻性、多中心、单臂II期研究，旨在评估奥希替尼对标准化疗失败后的EGFR20外显子插入突变患者的疗效。

研究方法

从2018年1月至2019年2月，共纳入15名患者接受奥希替尼作为二线（20%，n=3）和三线治疗（n=12）。其中患者中位年龄为61岁，女性比例66.7%。患者每天一次口服奥希替尼80mg，直到疾病进展、不可耐受的毒性而停药或无临床收益。主要终点客观缓解率（ORR）。次要终点为安全性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和反应持续时间（DoR）。

研究结果

1. ORR为0%，7例疾病稳定（46.7%）；

2. 中位PFS为3.5个月（95%CI）,OS未达到；

3. 6个月时的疾病控制率（DCR）为31.1%；

最常见的不良事件为恶心（20%，n=3）、呕吐（20%，n=3）、贫血（13.3%，n=2）和发热（13.3%，n=2）。

三例患者（疾病稳定12、7和7个月）仍在接受奥希替尼治疗，分别是M766、A767和未知位点20外显子插入。

研究结论

EGFR 20外显子突变患者对80mg/d奥希替尼耐受性良好，但二、三线治疗效果有限。

80~160mg奥希替尼治疗晚期EGFR exon 20ins

研究方法

对2016年4月-2018年6月期间，来自荷兰的21例每天接受奥希替尼治疗的患者，开展回顾性研究。患者中位年龄63岁，女性比例67%，其中13名患者接受过铂类化疗，3名患者接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗。患者每天服用80 mg（N=20）或160 mg（N=1）。

评估无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。

研究结果

1. 1例（5%）部分缓解，16例（76%）病情稳定，4例（19%）病情进展;

2. ORR为5%，3个月时DCR为71%（n=15）；

3. 中位PFS为3.6个月（95%CI，2.6-4.5），中位OS为8.7个月（95%CI，1.1-16.4）。

其中一位患者奥希替尼治疗9.3个月后病情进展，接受卡铂-吉西他滨治疗再度进展，使用高剂量奥希替尼（160mg/d），六周后病情稳定，三个月后出现进展。

研究结论

奥希替尼的剂量可能是治疗EGFR20外显子插入突变的相关因素。奥希替尼使67%的患者肿瘤缩小，虽然客观缓解率较低，但也有一定临床作用。

高剂量奥希替尼治疗晚期EGFR20外显子插入突变的安全性和有效性

高剂量奥希替尼在体外试验中对EGFR 20突变表现出良好抗肿瘤活性。多中心、单臂、II期研究POSITION20，旨在探索其在EGFR20突变患者中的疗效与安全性。

研究方法

2018年6月到2021年4月，共24例EGFRE20+（突变、缺失和/或插入）且T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者（PS评分为 0-2），每天一次服用160mg奥希替尼，直至病情进展或出现不可接受的毒性。允许患者接受过预治疗（化疗或免疫治疗），无症状脑转移。主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为反应持续时间（DoR）、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）和治疗相关不良事件（TRAE）。

其中外显子20突变聚集在A763和D777之间，最常见的突变是N771_H773重复（n=3）。

研究结果

（不同亚型的疾病控制）

ORR 27%（n=6，1例完全反应，5例部分反应），12例病情稳定，4例病情进展（PD）为最佳反应。中位DoR为8.2个月。中位PFS为5.5个月（95%CI 2.0-9.0），中位OS为15.8（95%CI 13.8-17.8）个月。

停药的主要原因是患者疾病进展（n=12）和3级不良事件（n=2），包括肺炎（n=1）和左心室收缩功能障碍(n=1)。

5名患者（21%）需要将剂量降低至80mg。其中2名患者为3级TRAE（腹泻和肝毒性），3名患者为2级TRAE（QTc延长、恶心和CPK增加并伴有肌痛）。

研究结论

POSITION20研究显示，160mg奥希替尼对EGFRE20突变非小细胞肺癌患者具有抗肿瘤活性，ORR为27%。3级TRAEs出现频率明显增加。

总结

标准剂量80mg奥希替尼在EGFR20外显子突变中的疗效并不明显，仅有部分抑制肿瘤作用。高剂量奥希替尼疗效更显著，但不良反应发生率随之提高。

高剂量奥希替尼治疗EGFR20外显子突变，表现不能说十分优秀，但对于长期缺乏可用药物的20ins患者来说，也是具有一定可行性的治疗手段。

哎

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