新药Nazartinib （EGF816）介绍
本帖最后由 小曲 于 2018-7-14 12:02 编辑Nazartinib是诺华公司研发的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制剂，目前处于2期临床试验中。类似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶结构，共价结合于EGFR 催化域ATP结合位点边缘的C797，对T790M突变有很强抑制活性。
1期临床结果更新
截至2015年9月30日，一共入组了132名T790M阳性NSCLC患者（排除有进展的脑转移），127例可评价疗效，客观有效率为44%（56/127，另有11名肿瘤缩小患者等待确认），疾病控制率91%，中位无进展时间为9.2月，疾病进展38人，5人疾病进展死亡。
试验组设计在7个剂量水平（70，150，225，300和350 mg 胶囊每天一次；100，150，200和225 mg片每天一次），其中104名服用胶囊，28名服用片剂。
在2015年6月15日截止，评价111例患者的安全性。4名患者在≥225毫克时有剂量限制性毒性（2名皮疹，1名皮疹和急性肾损伤，1名脱水和肠炎）。
最常见的不良反应（>20%）为腹泻（40%）、皮疹（39%）、皮肤瘙痒（32%）、皮肤干燥（23%）、口腔炎（23%）和疲劳（21%）。
最常见的3 / 4级不良反应（>5%）为皮疹（14%）、贫血（6%）和腹泻（6%）。2名患者乙肝复发（225mg组），其中1名应用恩替卡韦后继续服用EGF816，另一名死亡。
进一步的研究正在进行中，以建立最佳剂量和制剂形式。临床试验组代号：NCT02108964。
评价：目前仍未确定二期临床剂量和最大耐受剂量，估计最大耐受剂量小于225mg每天。
从这次更新的1期数据看，EGF816的疗效不尽人意，比不上AZD9291，不良反应也大于AZD9291（160mg每天一次）。EGF816较高剂量时的血液、肝和肾毒性也需要小心。
EGFR 20外显子插入突变
除了T790M突变之外，其它EGFR 20外显子插入突变在肺腺癌患者中占9%，其中只有A763_Y764insFQEA对现有EGFR TKI敏感。
体外肿瘤细胞株实验结果显示，EGF816对D770_N771insSVD，V769_D770insASV和 H773_V774insNPH三种EGFR 20外显子插入突变有一定的活性。至于能否在真实患者身上实现对EGFR 20外显子插入突变的抑制活性，需要看在2期剂量下的血药浓度是否能达标。
Inspire论坛上有一名NSCLC患者携带T790M和H773外显子插入突变，服用EGF816，稳定。
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