STAT3抑制剂Napabucasin（BBI608）临床研究
Drugs. 2017 Jul;77(10):1091-1103. doi: 10.1007/s40265-017-0759-4.Napabucasin: An Update on the First-in-Class Cancer Stemness Inhibitor.（Napabucasin：癌症干细胞首创新药更新）
摘要：
Napabucasin(BBI608)是一种口服的小分子，靶向信号转导和转录活化3（STAT3）通路，阻止癌症干细胞活性。在许多类型的癌症中，STAT3过度激活，被证明是癌症干细胞（CSCs）介导癌症增殖的一个重要通路。癌症干细胞是癌症细胞的子群，被认为是肿瘤生长、转移和常规治疗耐药的主要根源，因此，是癌症复发的原因。这篇综述描述了首创新药肿瘤干细胞抑制剂的临床发展计划，包括临床前发现、早期临床试验、目前的三期临床试验评估以及未来的治疗联合。napabucasin的治疗潜力在一项临床前研究中首次报道，该研究证明了napabucasin在体外和体内的几种不同癌症类型的抗肿瘤和抗转移活性。在小鼠模型中，napabucasin无论单药还是联合其他药物都有效; 尤其是，在体内观察到与紫杉醇的协同作用。Napabucasin的临床试验已经证明了单药和联合常规治疗取得令人鼓舞的抗肿瘤活性，在联合治疗中没有明显的药物相互作用。尽管一些患者经历了3级肠胃副作用，但napabucasin副作用被认为是轻微为主。更严重的不良反应需要减少或停止服用napabucasin或药物来逆转或控制症状。总之，napabucasin可用于治疗癌症干细胞，具有在多种癌症类型抑制癌细胞转移和防止癌症复发的潜力。
Cancer. 2017 Apr 15; 123(8): 1303–1312.
Published online 2017 Jan 24. doi:10.1002/cncr.30538 PMCID: PMC5412889
Identifying and targeting cancer stem cells in the treatment of gastric cancer（确定和靶向癌症干细胞在胃癌治疗中）
干细胞信号通路：
由于CSCs对传统化疗有耐药性，因此驱动干细胞的细胞通路代表了另一个合理的治疗靶点。在正常和癌症细胞中，有几种分子信号通路涉及诱导和维持干细胞。
Hedgehog通路
Hedgehog基因信号级联在许多过程中起着重要的作用，如在正常的脊椎动物胚胎发育过程中细胞分化和器官形成。在大多数成人组织中，Hedgehog通路灭活，但它调节成人干细胞，并参与组织的维护和修复。Hedgehog基因信号通路的激活在各种癌症的发病机制中起着重要的作用，包括皮肤癌、乳腺癌、脑癌、肺癌和前列腺癌。基底细胞癌是一种皮肤癌，它与Hedgehog基因信号的破坏有关。分别用于修补和平滑蛋白质的PTCH和SMO的基因突变，在患有这种疾病的患者中观察到。
NANOG通路
NANOG转录因子与STAT3合作，从而转录干细胞基因所需的多潜能。在胚胎干细胞中，STAT3与NANOG形成一种复合物，这种复合物可以转到细胞核，从而转录维持多能性所需的基因。该基因表达在各种癌症中，它的表达与癌症患者的存活率低有关。许多研究表明，NANOG增强了CSCs的定义特性，并起着致癌基因促进癌症发生。
STAT3通路
STAT蛋白位于休眠(静止的)细胞的细胞质中，是灭活蛋白。特定酪氨酸残基的磷酸化对STAT的激活至关重要。STAT家族包括蛋白STAT1, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, and STAT6。在许多癌症中，STAT3异常活跃，在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用。有证据支持这一发现，STAT3激活在转移的每一步中起着至关重要的作用，包括细胞增殖、入侵、迁移和血管生成。细胞恶性转化通过不同的蛋白质酪氨酸激酶、癌基因和病毒，通过STAT3活化来调节。此外，通过IL‐17促进下游STAT3转录因子通路磷酸化的激活，同时IL‐17也与休眠胃CSCs的转化成侵犯性胃CSCs呈正相关。STAT3信号与周期蛋白D1和cMyc上调表达有关，有助于加速细胞周期的进展。此外，STAT3信号还能为癌细胞提供存活信号，并抑制细胞凋亡。STAT3也对细胞侵犯和癌症转移的细胞迁移有重要的作用。STAT3信号是细胞运动的必要条件。STAT3删除降低了细胞迁移率。STAT3激活能保护肿瘤细胞免受免疫监视，并增加侵犯远距离器官的存活肿瘤细胞的数量。靶向STAT3激活抑制肿瘤生长和转移，无论是在体外还是在体内，都不会影响正常细胞，因此表明STAT3可以是癌症治疗的有效分子靶点。
Wnt/β‐Catenin 通路
Wnt/β‐catenin通路已被确定为CSC更新的通路之一。Wnt配体是由干细胞微环境中的细胞产生的，起着干细胞的自我更新信号。据报道，Wnt信号据报道涉及上皮间质转换(EMT)。因为CSC细胞是唯一能传播肿瘤的细胞，所以可以推断出CSCs是肿瘤转移的原因。EMT是入侵转移过程中至关重要的早期步骤之一，它与临床预后不良有关。经过EMT的上皮细胞获得了CSC样表型。
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 10; 112(6): 1839–1844.
Published online 2015 Jan 20. doi:10.1073/pnas.1424171112
PMCID: PMC4330785
Medical Sciences
Suppression of cancer relapse and metastasis by inhibiting cancer stemness（抑制癌症干细胞抑制癌症的复发和转移）
意义：
目前的癌症治疗最终由于转移和复发而失败。因此，发现抗击复发和转移的治疗癌症方法非常重要。高度恶性肿瘤细胞，被称为癌症干细胞或高干细胞癌细胞，已从各种肿瘤类型的患者中分离出来，发现高度恶性，致瘤性强，对化疗有耐药性。我们的BBI608数据是一种癌症干细胞抑制剂在临床开发，有效地阻止了异种移植癌症的复发和转移，这表明将癌症干细胞作为一种新的方法来开发下一代癌症疗法来抑制癌症复发和转移。
摘要：
部分甚至完全的癌症退化可以在一些治疗的癌症患者身上实现。然而，这种最初的应答几乎总是伴随着复发，复发的癌症对进一步的治疗产生了抗药性。因此，发现癌症的治疗方法抗击复发至关重要。从它们的恶性潜力、药物敏感性以及它们的转移和复发的可能性来看，癌症细胞是非常异质的，甚至出现在单个病人身上。事实上，高度恶性肿瘤细胞，被称为癌症干细胞或高干细胞的癌症细胞，高致瘤性和转移性已经从多种类型的癌症患者身上分离出来。此外，这种高干细胞的癌症细胞对常规化疗和放疗具有耐药性。我们的研究表明，BBI608是一种小分子，它能够抑制由STAT3和癌症干细胞特性所驱动的基因转录，它可以抑制干细胞的基因表达，阻止或杀死从多种癌症中分离出来的孢子发生或高干细胞的癌细胞。此外，在小鼠中BBI608有效地阻止了癌症复发和转移。这些数据表明，将癌症干细胞作为一种开发下一代癌症治疗新方法来抑制癌症复发和转移。
目前的癌症治疗最终由于转移和复发而失败。尽管化疗可以诱导部分甚至完全癌症退化在一些癌症患者,这种最初的反应总是伴随其后的复发,复发的癌症对进一步化疗是高度耐药,导致非常有限的生存获益(1-3)。现代治疗旨在专门靶向特异激活突变,非常有效地诱导由这些激活突变驱动患者的癌症退化; 然而，这些治疗方法也总是伴随着复发的肿瘤，不再对靶向药物(2、3)有应答。因此，发现抗击癌症复发的新治疗方法，对推进癌症治疗迫切需要。癌症是由一组几乎同质化的，异位生长的细胞组成的想法已经被一个更复杂的模型所取代，在这个模型中，根据发生转移和复发的恶性程度，癌细胞是非常异质的，甚至在单个病人身上。对肿瘤异质性的基因组和蛋白质组复杂性的进一步理解进一步凸显了癌细胞的极端异质性(4)。
具有极高的致瘤潜能的癌症细胞子群，被称为癌症干细胞或类似干细胞的癌症细胞，已从多个类型的肿瘤癌症患者身上分离出来(5-13)，并发现有很高的干细胞特性(5-15)。干细胞最初是由干细胞基因的表达决定的，是胚胎干细胞和成人干细胞所共有的特性(16)。除了独特的基因表达谱外，干细胞在干细胞媒介培养时，通过测量得知干细胞可以形成细胞球体的能力 (17)。尽管从癌症患者身上分离出来的癌症干细胞是否真正称得上是真正的干细胞，以及这些细胞有多频繁，目前还不确定，但已经证明这些干细胞高恶性细胞具有极强的致瘤性，并且对常规化疗和放疗具有耐药性。此外，还发现化疗和放疗能诱导癌症细胞中的干细胞，将低干细胞癌细胞转化为高干细胞癌细胞(18，19)。因此，在化疗或放疗后，这些高致瘤性和耐药的干细胞可能会被“遗留”，并最终导致复发(13、14、16、20、21)。然而，由于促存活和抗凋亡通路的激活、药物流出泵的过度表达，以及增加的DNA修复能力，这些干细胞高的癌症细胞很难被靶向(13、14、16、20、21)。基于癌症干细胞假说的治疗方法集中于确定特定的癌症干细胞表面标记物和设计药物，以选择性地杀死这些有标记癌症干细胞(22-24)。
我们假设癌症干细胞的抑制可以有效地抑制肿瘤的转移和复发。选择性地靶向癌症干细胞，确定肿瘤干细胞的分子靶点是至关重要的，但不能(或更少)靶向正常的组织干细胞。这一方法的可行性已经通过基因表达谱分析得到证实，其结果显示，癌症干细胞相比成人干细胞更接近于胚胎干细胞(25)。通过基因静默的方法，我们已经确定了STAT3信号，对于肿瘤干细胞的维持是至关重要的，但是对于造血干细胞来说却是可有可无的。我们显示BBI608，一种小分子，它能够抑制STAT3和癌症干细胞特性所驱动的基因转录的能力，可以阻断和杀死从多种癌症中分离出来的孢子生成和高干细胞的癌细胞，并抑制干细胞的基因表达。此外，在小鼠体内的异种移植的人类癌症中，BBI608有效地阻止了癌症复发和转移。这些数据表明，将癌症干细胞作为一种开发下一代癌症治疗新方法来抑制癌症复发和转移。
结果：
BBI608抑制癌症的复发和转移.
化疗后的复发是一种常见的现象(26)。我们假设，高干细胞的癌症细胞是导致癌症复发的原因，而干细胞的抑制可以抑制癌症的复发。因此，为了有效地阻止癌症复发，靶向癌症干细胞是治疗癌症的关键。通过一种基于基因静默的方法，我们将Stat3确定为癌症干细胞的关键驱动因素。接下来，我们将发现一种可成药的STAT3抑制剂，用于靶向癌症干细胞，利用硅质筛选和计算生物学来寻找Stat3的结合物，表型驱动的测试来确定干细胞的抑制，以及Stat3驱动的基因转录来测试Stat3抑制。通过这种面向活性的、质量驱动的迭代研究过程，我们确定了BBI608。
为了评价肿瘤复发的现象，我们使用了胰腺癌的异种移植模型和化疗药物吉西他滨。吉西滨的治疗抑制了PaCa-2肿瘤的生长，在第41天(图1A)的肿瘤生长抑制率达到了47.5%。然而，在第41天停止治疗后，在被吉西他滨治疗的动物体内的肿瘤很快复发，甚至超过了溶媒参照组的肿瘤(图1A)。BBI608的治疗也显著抑制了PaCa-2异种移植肿瘤的生长在第41天(图1B)。然而，不同于吉西他滨的治疗，在治疗后22天的观察期(图1B)中没有观察到动物的肿瘤再度生长情况。此外，没有发现任何毒性的迹象(图A和B)，这些数据表明BBI608，与化疗不同，可以抑制肿瘤肿块内导致肿瘤复发的细胞。
作为癌症复发的另一种模型，我们使用了内标-裸鼠模型系统(ISMS)模型来评估转移性的癌症复发。这个模型包括将结肠癌细胞(HT29)注入到裸鼠的脾囊中，而这些结肠癌细胞在几周内就会自发形成肝转移。为了检验BBI608对转移的潜在治疗作用，我们采用了ISMS模型。在ISMS 模型BBI608被发现有效地阻止了脾和肝转移 (图1C)。这些数据表明BBI608能够有效地阻止体内的转移。
图1：
BBI608抑制癌症复发. (A)免疫抑制Paca-2人胰腺癌老鼠模型给予吉西他滨(120 mg/kg) q3d, 或溶媒等.老鼠14天剂量和随后22天维持治疗。肿瘤大小根据观察的治疗前后。每一个点表示平均值± 7个肿瘤SEM（显影） (B) 同A除了BBI608 (20 mg/kg) 每天 外 (C) 免疫抑制老鼠脾内培养HT29人类结肠癌细胞每天给予 BBI608 (20 mg/kg) 或溶媒治疗，原发肿瘤在脾脏和自发肝转移通过肉眼检查，代表性图片如图.
BBI608消除高干细胞的癌症细胞.
我们假设BBI608的抗复发活性可能是由于它对高干细胞的癌症细胞的影响。为了验证这个假设，我们使用了两种人类异种移植肿瘤模型。在胰腺肿瘤(PaCa2)模型中，动物接受了溶媒，吉西他滨，或BBI608。肿瘤在治疗后7次治疗收集，从肿瘤中获得的单细胞悬液，以及高干细胞的癌细胞频率，由它们的自我更新能力决定，通过检测它们在无血清、无附着的干细胞培养条件下培养成球的能力。与参照治疗的动物相比，BBI608的治疗减少了5倍干细胞的数量 (图2A)。与此相反，吉西他滨治疗导致了干细胞数量增加了三倍。同样的数据也出现在头颈部肿瘤(FaDu)模型中，使用溶媒，卡铂，或BBI608(图2B)。这些数据表明BBI608能够有效地靶向体内的高干细胞癌症细胞，而标准化疗却能使干细胞群的数量增加。
图2：
BBI608体内消除肝干细胞的癌症细胞 (A)吉西他滨 (120 mg/kg ), (B) 卡铂 (30 mg/kg ), 或20 mg/kg BBI608. 治疗Paca-2 7天后，FaDu14天后杀死收集。
BBI608 Can Block Survival and Self-Renewal of Stemness-High Cancer Cells.
为了确定BBI608对高干细胞的癌症细胞的影响，我们研究了高干细胞的癌症细胞自我更新能力，通过剥离或干细胞培养选择，基于侧群的增强，或癌症干细胞表面标记。在干细胞培养条件下生长的高干细胞的结肠癌细胞形成球体，以及BBI608治疗阻止球形成，表明BBI608抑制了高干细胞癌细胞的自我更新。
我们断定是否高干细胞对化疗药物和靶向激酶抑制剂有耐药性。通过对赫斯特染料的排除，以及在无血清干细胞培养基中培养培养出的干细胞，分离出干细胞。基于赫斯特的染料排除的分类提供了两种细胞群:一种高干细胞侧群，一种低干细胞的非侧群。两类细胞都被BBI608杀死，而侧群细胞对BBI608治疗更敏感。与此相反，虽然对非侧群细胞的治疗导致了其生存能力的抑制，但对侧群细胞使用多柔比星治疗对细胞生存能力几乎没有影响。通过对高CD44的表达进行分类，并在无血清干细胞媒体中进行培养，从而分离出了高干细胞的癌症细胞。用BBI608对这些细胞的治疗导致了球发生的抑制。相比之下，伊马替尼、舒尼替尼、埃罗替尼或多柔比星的治疗对球的形成几乎没有影响。
接下来我们要确定BBI608是否会影响正常的干细胞。为了解决这个问题，我们获得了CD34+造血干细胞，用BBI608对它们进行了治疗，然后评估了它们形成红细胞和髓系集落的能力。BBI608对CD34+造血干细胞的菌落形成没有抑制作用，高达30μM米(最高浓度检测)。
我们接下来比较了BBI608和临床使用的靶向治疗药物在相同的条件下对高干细胞的癌症细胞和异质癌细胞的作用能力。如表1所示，高干细胞的癌症细胞表现出三倍到十倍之间对测试的所有靶向治疗药物的耐药，而BBI608的高干细胞的癌症细胞IC50值比大多数肿瘤细胞要低。接下来，我们确定了BBI608对高干细胞的癌症细胞的抑制活性的IC50值，这些细胞从各种人类癌症细胞系中分离出来，包括头颈部癌，肺癌，大脑癌，结肠癌，肝癌，卵巢癌，胰腺癌，和肾癌细胞株。如表2所示，BBI608在靶向高干细胞的癌症细胞方面是非常有效的。这些数据表明，高干细胞的癌症细胞对传统化疗药物和靶向药物具有耐药性，但对癌症干细胞抑制剂BBI608很敏感。
表1
比较 BBI608 与指定化合物在常规癌细胞和高干细胞的癌细胞
化合物 IC50 (uM)
常规癌细胞 癌症干细胞
BBI608 0.395 0.142
索坦 2.907 9.011
吉非替尼 1.950 22.283
瑞戈非尼 4.705 15.821
厄罗替尼 1.807 12.172
表2.
BBI608大范围抗高干细胞癌症细胞的活性
细胞系 IC50 (uM)
U87-MG (恶性胶质瘤; 星形细胞瘤) 0.729
U118 (恶性胶质瘤; 星形细胞瘤) 0.930
COLO205 (结直肠腺癌) 0.870
DLD1 (结直肠腺癌) 0.996
SW480 (结直肠腺癌) 1.231
HCT116 (结直肠癌) 1.249
FaDu (头和颈部鳞状细胞癌) 0.616
ACHN (肾细胞腺癌) 1.190
SNU-475 (肝细胞癌) 0.479
Huh7 (肝细胞癌) 0.926
HepG2 (肝细胞癌) 1.057
H1975 (非腺细胞腺癌) 0.549
A549 (非腺细胞腺癌) 1.130
H460 (大细胞肺癌) 1.185
CAOV-3 (宫颈腺癌) 0.291
SW-626 (宫颈腺癌) 0.432
PaCa2 (胰腺癌) 0.624
BBI608 下调干细胞基因表达.
已经确定了控制干细胞自我更新的多条通路(16)。Stat3是BBI608的靶点，它调节了许多与癌症干细胞自我更新有关的基因，包括c-myc和β-catenin (27-32)。在使用BBI608治疗后，我们对这些信号通路的抑制进行了研究。我们发现BBI608治疗导致了Nanog, Axl, Sox-2, Klf4, survivin, c-Myc, Bmi-1, 和β-catenin蛋白水平剂量依赖性下降(图4A)。一些蛋白质的水平，如c-myc和Axl，在治疗3小时后就降低了，而大多数的蛋白质在6小时后降低了，大多数蛋白质在24小时后仍然减少(图4A)。为了扩大这一观察，我们分析了使用BBI608治疗后基因表达的变化，使用了一种癌症干细胞PCR阵列分析。在BBI608治疗(图4B)中，发现了许多癌症干细胞增殖和自我更新的关键分子标记和基因，这些基因在BBI608治疗后下调(图4B)，其中包括Nanog、Smo、Axl、Atm和bmi1。假定BBI608治疗导致了多重自我更新通路的抑制，我们接下来比较了BBI608与化疗和靶向治疗对干细胞的基因表达的影响。BBI608治疗高干细胞的癌症细胞导致减少表达自我更新基因β-catenin,Nanog,Smo,和Sox2(图5)。相比之下, 高干细胞的癌症细胞使用化疗药物吉西他滨或卡铂没有影响或导致癌症干细胞基因表达增加(图5)。同样,与激酶抑制剂舒尼替治疗也导致增加癌症干细胞基因表达(图5)。总的来说,这些结果说明BBI608治疗导致减少多种癌症干细胞基因的表达,而化疗治疗或靶向治疗导致癌症干细胞基因表达增加。
图4：
图5：
治疗24 小时使用 DMSO (参照), BBI608 (2 μM), 索坦 (20 μM), 吉西他滨 (2 μM), 卡铂(32 μM).
探讨：
在本研究中，我们发现BBI608一种小分子药物，它是基于它对细胞球的抑制和Stat3驱动转录的抑制，抑制癌细胞转移和癌症复发。化疗和靶向制剂对高干细胞的癌症细胞的球化作用不大，对干细胞的基因表达没有影响，也没有对其产生刺激作用。与此相反，BBI608明显阻塞了孢子生成和高干细胞的癌症细胞，杀死了由表面标记或侧群流细胞测定而分离或富集的高干细胞的癌症细胞，并下调了干细胞的基因表达。此外，BBI608显示了抗恶性肿瘤转移的活性在肝癌的一个自发肝转移模型，和胰腺癌模型中抑制癌症复发。这些数据表明，癌症干细胞抑制是治疗癌症复发和转移的一种新方法。
在各种肿瘤类型的患者中，高致瘤性癌细胞已被增强或分离出来(5-15)。这种高恶性的细胞，被称为癌症干细胞，具有极高的肿瘤生成潜能，干细胞媒介的球化，以及干细胞基因的表达(5-15)。最近，已经证实非干细胞可以在一定条件下获得干细胞表型(33，34)，包括临床相关的化疗或放疗(18，19)。为了比较BBI608和化疗药物，我们使用了吉西他滨和卡铂，这是两种常用的用于治疗多种人类癌症的药物。我们在体内复制了通常在患者身上发现的情形，在这种情况下，标准疗法靶向的是肿瘤的大部分，但未能根除癌症干细胞，使肿瘤复发(35)。我们发现BBI608的治疗可以预防体内癌症复发和转移。此外，BBI608显著地减少了各种干细胞基因的表达，包括Nanog, Sox2和Oct4 (POU5F1)。这些基因编码了关键的干细胞转录因子，这些因子对维持多能性很重要(36、37)。这些数据证明通过调节干细胞的基因表达，抑制癌症干细胞的可行性。
通过一种基于基因静默的方法，我们确定了Stat3是维持癌症干细胞(美国专利8,877,803)的一个极其重要的因素，其他的出版物也显示了这一点(38，39)。我们注意到，独立于上游信号调节的Stat3在癌症干细胞中被激活。因此，癌症干细胞或高干细胞的癌症细胞对直接Stat3抑制非常敏感，对上游激酶的抑制不敏感，包括Janus激酶。在本研究中，我们证明BBI608是一种有效的小分子抑制剂(美国专利8,877,803)，它有广泛的活性来对抗高干细胞的癌症细胞，进一步支持Stat3在癌症干细胞的重要作用。期望靶向Stat3是通过直接或间接的机制触发一连串的干细胞基因下调(32)。我们的数据显示BBI608完全可以避免造血干细胞伤害，这一发现与基于Stat3条件敲除小鼠模型的观察结果相一致，在这种情况下，由于其他Stat家族成员的补偿，Stat3被发现对造血干细胞是可有可无的(40)。因此，似乎癌症干细胞在胚胎干细胞中劫持了Stat3的重要作用，并对Stat3的抑制变得高度敏感。与这些体外发现相一致的是，BBI608在临床前毒理学研究和临床试验中没有表现出对造血或其他正常成人干细胞有不良影响的迹象(41)。
癌症复发和转移是目前癌症治疗失败的根本原因(42-44)。对化疗和靶向制剂的最初应答几乎总是伴随着耐药癌症的复发(45)。癌症干细胞至少对癌症复发和转移有部分影响，这一假说开创了一种新的研究途径。确定和靶向调节癌症干细胞的分子机制应该有助于设计下一代癌症疗法，以阻止肿瘤转移和抑制复发。
参考文献：
1. Shekhar MP. Drug resistance: Challenges to effective therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2011;11(5):613–623.
2. Nakata A, Gotoh N. Recent understanding of the molecular mechanisms for the efficacy and resistance of EGF receptor-specific tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Expert Opin Ther Targets.2012;16(8):771–781.
3. Bucheit AD, Davies MA. Emerging insights into resistance to BRAF inhibitors in melanoma. Biochem Pharmacol. 2014;87(3):381–389.
4. Meacham CE, Morrison SJ. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity. Nature. 2013;501(7467):328–337.
5. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–3988.
6. Dalerba P, et al. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci USA.2007;104(24):10158–10163.
7. Eramo A, et al. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population. Cell Death Differ. 2008;15(3):504–514.
8. Kim MP, et al. ALDH activity selectively defines an enhanced tumor-initiating cell population relative to CD133 expression in human pancreatic adenocarcinoma. PLoS ONE. 2011;6(6):e20636.
9. Li C, et al. Identification of pancreatic cancer stem cells. Cancer Res. 2007;67(3):1030–1037.
10. O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature. 2007;445(7123):106–110.
11. Prince ME, et al. Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(3):973–978.
12. Singh SK, et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature. 2004;432(7015):396–401.
13. Lapidot T, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature.1994;367(6464):645–648.
14. Blagosklonny MV. Cancer stem cell and cancer stemloids: From biology to therapy. Cancer Biol Ther.2007;6(11):1684–1690.
15. Visvader JE, Lindeman GJ. Cancer stem cells in solid tumours: Accumulating evidence and unresolved questions. Nat Rev Cancer. 2008;8(10):755–768.
16. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature.2001;414(6859):105–111.
17. Chen SF, et al. Nonadhesive culture system as a model of rapid sphere formation with cancer stem cell properties. PLoS ONE. 2012;7(2):e31864.
18. Ghisolfi L, Keates AC, Hu X, Lee DK, Li CJ. Ionizing radiation induces stemness in cancer cells. PLoS ONE.2012;7(8):e43628.
19. Hu X, et al. Induction of cancer cell stemness by chemotherapy. Cell Cycle. 2012;11(14):2691–2698.
20. Milas L, Hittelman WN. Cancer stem cells and tumor response to therapy: Current problems and future prospects. Semin Radiat Oncol. 2009;19(2):96–105.
21. Vermeulen L, de Sousa e Melo F, Richel DJ, Medema JP. The developing cancer stem-cell model: Clinical challenges and opportunities. Lancet Oncol. 2012;13(2):e83–e89.
22. Jin L, Hope KJ, Zhai Q, Smadja-Joffe F, Dick JE. Targeting of CD44 eradicates human acute myeloid leukemic stem cells. Nat Med. 2006;12(10):1167–1174.
23. Jin L, et al. Monoclonal antibody-mediated targeting of CD123, IL-3 receptor alpha chain, eliminates human acute myeloid leukemic stem cells. Cell Stem Cell. 2009;5(1):31–42.
24. Kikushige Y, et al. TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 2010;7(6):708–717.
25. Wong DJ, et al. Module map of stem cell genes guides creation of epithelial cancer stem cells. Cell Stem Cell.2008;2(4):333–344.
26. Colak S, Medema JP. Cancer stem cells—important players in tumor therapy resistance. FEBS J.2014;281(21):4779–4791.
27. Garner JM, et al. Constitutive activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and nuclear factor κB signaling in glioblastoma cancer stem cells regulates the Notch pathway. J Biol Chem.2013;288(36):26167–26176.
28. Lee TK, et al. CD24(+) liver tumor-initiating cells drive self-renewal and tumor initiation through STAT3-mediated NANOG regulation. Cell Stem Cell. 2011;9(1):50–63.
29. Yu H, Lee H, Herrmann A, Buettner R, Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: New and unexpected biological functions. Nat Rev Cancer. 2014;14(11):736–746.
30. Bromberg J, Darnell JE., Jr The role of STATs in transcriptional control and their impact on cellular function.Oncogene. 2000;19(21):2468–2473.
31. Bromberg JF, et al. Stat3 as an oncogene. Cell. 1999;98(3):295–303.
32. Darnell JE., Jr Transcription factors as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):740–749.
33. Gupta PB, et al. Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells.Cell. 2011;146(4):633–644.
34. Vermeulen L, et al. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–476.
35. Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):275–284.
36. Rizzino A. Concise review: The Sox2-Oct4 connection: Critical players in a much larger interdependent network integrated at multiple levels. Stem Cells. 2013;31(6):1033–1039.
37. Saunders A, Faiola F, Wang J. Concise review: Pursuing self-renewal and pluripotency with the stem cell factor Nanog. Stem Cells. 2013;31(7):1227–1236.
38. Gujral TS, et al. A noncanonical frizzled2 pathway regulates epithelial-mesenchymal transition and metastasis.Cell. 2014;159(4):844–856.
39. Marotta LL, et al. The JAK2/STAT3 signaling pathway is required for growth of CD44⁺CD24⁻ stem cell-like breast cancer cells in human tumors. J Clin Invest. 2011;121(7):2723–2735.
40. Kato Y, et al. Selective activation of STAT5 unveils its role in stem cell self-renewal in normal and leukemic hematopoiesis. J Exp Med. 2005;202(1):169–179.
41. Langleben A, et al. A dose-escalation phase I study of a first-in-class cancer stemness inhibitor in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(15 Suppl):2542.
42. Dave B, Chang J. Treatment resistance in stem cells and breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia.2009;14(1):79–82.
43. Li S, et al. Model of tumor dormancy/recurrence after short-term chemotherapy. PLoS ONE.2014;9(5):e98021.
44. Li X, et al. Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy. J Natl Cancer Inst.2008;100(9):672–679.
45. Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, Johnston PG. Cancer drug resistance: An evolving paradigm.Nat Rev Cancer. 2013;13(10):714–726.
46. Wulf GG, et al. A leukemic stem cell with intrinsic drug efflux capacity in acute myeloid leukemia. Blood.2001;98(4):1166–1173.
马克谢谢！ 看来癌症干细胞是癌症复发和转移的关键。
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