不可切除肺癌放免联合治疗最佳模式推荐，17条专家共识来了！
作者：雨过天晴随着医疗技术和药物研发水平的快速提升，肺癌治疗手段亦不断更新与完善，主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。但由于肺癌具有高度侵袭性，且早期症状不明显，导致很多患者在就诊时已处于局部晚期或存在远处转移，从而错失手术时机。
近年来，以PD-1、PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在改善肺癌患者预后方面取得了显著成效，成为晚期肺癌治疗方案的重要组成部分，尤其是对于不可切除的肺癌患者而言，“放疗+免疫”这一联合应用方案展现出显著优势。PACIFIC、GEMSTONE-301等多项大型Ⅲ期研究的相继成功，奠定了同步或序贯放化疗后行免疫巩固治疗在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的标准治疗地位，但对于不可切除肺癌患者而言，放免联合应用仍有许多争议尚待明确。例如，免疫巩固治疗药物如何选择、联合治疗前是否对患者进行肺炎风险评估、非寡转移的晚期NSCLC患者是否加入放疗……
近日，《中华肿瘤预防杂志》刊发的《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识（2024年版）》分别从不可切除局部晚期NSCLC、晚期NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）和不良反应管理四个维度，针对17个临床热点和存在争议的问题，结合循证医学证据和专家组投票意见，初步明确了适合接受免疫联合放疗的肺癌患者群体，并对最佳联合治疗模式与不良反应的应对措施进行了推荐。小爱现将《共识》中的值得患者关注的重点内容进行梳理，以飨读者。
不可切除局晚期NSCLC
专家共识1近年来，肿瘤细胞PD-L1的表达已被广泛应用于免疫治疗的临床决策。然而，由于缺乏统一的PD-L1评估标准，且PD-L1表达具有动态变化的特点，这一指标似乎并不是一个非常可靠的生物标志物。目前，在不可切除局部晚期NSCLC患者中，放化疗后是否应根据PD-L1的表达水平选择免疫巩固治疗仍存在争议。
临床问题1：对于不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者， 放化疗后是否需要根据PD-L1的表达选择免疫巩固治疗？
专家共识1：对于不可切除局部晚期NSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，同步或序贯放化疗后进行免疫巩固治疗是标准治疗模式（共识水平：96.6%；推荐等级：Ⅱ级）。
专家共识2放化疗后免疫治疗的介入时机可能是影响患者预后的重要因素之一。目前大多数关注于不可切除局部晚期NSCLC免疫巩固治疗的临床研究，均要求在放化疗完成后的1-42d内开始启动免疫巩固治疗。然而，其最佳介入时机尚无定论。
临床问题2：对于不可切除局部晚期NSCLC患者，放化疗后何时开始进行免疫巩固治疗？
专家共识2：对于不可切除局部晚期NSCLC患者，推荐在放化疗后1-42d内开始进行免疫巩固治疗。若患者发生放化疗相关的毒性，可结合安全性和生存获益进行综合评估，适当延迟免疫巩固治疗的开始时间（共识水平：93.1%；推荐等级：Ⅱ级）。
专家共识3目前在接受免疫治疗未进展的晚期NSCLC中，临床一致认为应至少进行持续2年的免疫治疗。然而，对于不可切除局部晚期NSCLC而言，免疫巩固治疗的最佳持续时长仍有待进一步明确。
临床问题3：不可切除局部晚期NSCLC患者放化疗后免疫巩固治疗时长为多久？
专家共识3：对于放化疗后未进展的不可切除局部晚期NSCLC患者，建议给予1~2年的免疫巩固治疗；对于ⅢB和ⅢC期患者，可考虑进行2年的免疫巩固治疗。（共识水平：97.2%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识4自2018年以来，已有多款PD-1/PD-L1抑制剂相继获批肺癌领域适应证，极大地改善了患者的预后，如卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗等。此外，基于Ⅲ期GEMSTONE-301研究，2022年舒格利单抗被NMPA批准用于不可切除Ⅲ期NSCLC同步或序贯放化疗后未进展患者的巩固治疗。同时，《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将度伐利尤单抗和舒格利单抗巩固治疗作为I级推荐。
临床问题4：不可切除局部晚期NSCLC患者，放化疗后免疫巩固治疗药物如何选择？
专家共识4：对于不可切除局部晚期NSCLC患者，免疫单药巩固治疗推荐获批适应证的度伐利尤单抗和舒格利单抗。（共识水平：100%；推荐等级：I级）
专家共识5尽管国内外诊疗指南均将放化疗后免疫单药巩固治疗作为不可切除局部晚期NSCLC患者的标准治疗模式，然而，仍有近50%的患者不适用于此治疗方案，同时也有约20%的患者对这一治疗不敏感。基于这些未满足的临床需求，目前已有多项研究正在探索放化疗联合免疫治疗的新模式（如免疫巩固联合治疗、放化疗与免疫同步治疗、免疫诱导后同步放化疗等），以进一步改善患者生存。
临床问题5：不可切除局部晚期NSCLC患者，放化疗后免疫单药巩固治疗外其他治疗模式进展如何？如何选择？
专家共识5：对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，目前同步放化疗后免疫巩固联合治疗（如免疫联合抗血管、双免联合）、免疫与同步放化疗同步治疗，以及免疫±化疗诱导后同步放化疗±免疫巩固等其他模式已显示出了初步疗效和可耐受的安全性，但Ⅲ期PACIFIC-2和CheckMate-73L研究的失败，提示对于其他治疗模式的探索仍需大量Ⅲ期随机对照的循证医学证据。（共识水平：95.6%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识6基础研究表明，同步免疫治疗时即使放疗剂量较低也能起到局部控制作用，但尚未在临床中得到验证，同时减少或省略化疗可能影响疗效。因此，在PACIFIC模式基础上进行“减法”治疗（如去化疗，降低放疗剂量等）目前可能只能应用于体力状况较差（如老年患者）和/或最有可能获益于免疫治疗的患者（如PD-L1高表达）。
临床问题6：不可切除局部晚期NSCLC患者，哪些患者适合在PACIFIC模式基础上进行“减法”治疗？“减法”的治疗模式有哪些？
专家共识6：对于不适合化疗（如老年、ECOG评分2分等）的不可切除局部晚期NSCLC患者，可考虑在PACIFIC模式基础上进行“减法”治疗，减法治疗模式主要为“去化疗”模式。（共识水平：94.6%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识7根据NCCN指南和ESMO非小细胞肺癌诊疗指南，对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的不可切除局部晚期NSCLC患者应使用奥希替尼维持治疗，而不推荐使用免疫巩固治疗。
临床问题7：对于驱动基因阳性不可切除局部晚期NSCLC患者，放化疗后免疫巩固治疗是否适用？
专家共识7：对于EGFR突变阳性不可切除局部晚期NSCLC患者，不推荐进行免疫巩固治疗，建议靶向巩固治疗。ALK重排不可切除局部晚期NSCLC从免疫巩固治疗中获益不大，而KRAS和其他罕见突变的患者可能从免疫巩固治疗中获益，仍需大量前瞻性研究进一步验证。（共识水平：90.1%；推荐等级：II级）
晚期NSCLC
专家共识82023版ASTRO/ESTRO发布的《非小细胞肺癌寡转移诊疗指南》中，对于寡转移NSCLC患者，在标准系统治疗的基础上，强烈推荐将局部治疗（包括放疗和/或手术）作为局部原发病灶和所有寡转移灶的治疗方式。其中对于同时性寡转移灶，在局部治疗之前，建议先进行至少3个月全身系统治疗；而对于有症状的病灶，应优先进行局部治疗。尽管如此，对于颅外寡转移病灶，放疗介入的时机仍然未有明确的定论。
临床问题8：对于晚期颅外寡转移的NSCLC患者，是否会考虑在标准免疫治疗的基础上加用放疗？何时介入？
专家共识8：同时性寡转移、异时性寡转移、寡进展等不同寡转移模式的NSCLC患者可能从免疫联合放疗中获益，但免疫和放疗具体的应用时机和顺序建议进行多学科团队评估。对于有症状的寡转移患者，推荐优先进行局部治疗。（共识水平：95.7%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识9尽管局部治疗被证实可改善寡转移NSCLC患者的预后，但大多数晚期NSCLC患者在确诊时通常表现为广泛转移，常以药物治疗为主，局部治疗在非寡转移NSCLC中的作用仍未完全明。
临床问题9：非寡转移的晚期NSCLC患者，是否考虑加入放疗？
专家共识9：对于非寡转移的初治患者，在免疫治疗的基础上行SBRT可能使患者获益，但缺乏高质量的循证医学证据，建议患者入组临床研究。免疫耐药后，特别是原发性耐药，加入放疗的获益需要个体化评估风险与获益比，在缺乏有力证据的情况下，与患者充分知情沟通。（共识水平：99.6%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识10放疗联合免疫治疗时，放疗的分割方式也是一个需要仔细权衡的重要因素。既往研究显示，不同分割方式对免疫系统的影响存在差异。
临床问题10：晚期NSCLC患者采用放疗联合免疫治疗时，放疗的分割策略是什么？
专家共识10：晚期NSCLC患者采用放疗联合免疫治疗时，放疗最优分割策略的相关临床研究证据不足，建议依据病灶的位置、大小等因素决定具体的放疗分割策略，当传统放疗和SBRT都可使用时，优先推荐SBRT。（共识水平：95.7%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识11目前已有多项临床研究探索了免疫单药治疗、双免疫治疗、以及免疫联合化疗在无症状脑转移NSCLC患者中的应用，发现这3种治疗模式均可使无症状脑转移患者获益，尤其是免疫联合化疗这一方案。
临床问题11：非孤立性脑转移的晚期NSCLC患者，是否会考虑在系统治疗的基础上联合放疗？放疗方式和剂量如何考量？
专家共识11：对于无症状的脑转移患者，优先推荐免疫治疗；对于有症状的脑转移患者，相关临床研究证据仍不足，可考虑在免疫治疗的基础上提前介入放疗，基于目前尚无最优的放疗方式和剂量，建议依据转移灶的大小、个数等方面结合既往脑放疗原则决定。（共识水平：96.5%；推荐等级：Ⅱ级）
小细胞肺癌（SCLC）
专家共识12目前，基于IMpower133和CASPIAN这2项随机Ⅲ期试验的研究结果，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线标准治疗为免疫联合化疗。而针对接受免疫联合化疗治疗的ES-SCLC患者是否应接受放疗、推荐放疗剂量与介入时间尚缺乏高质量的循证医学证据。
临床问题12：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）免疫治疗时代，是否进行胸部放疗？适合胸部放疗的人群，胸部放疗剂量如何选择？放疗介入的时机？
专家共识12：对于接受免疫联合化疗治疗有效的ES-SCLC患者，在评估获益风险比的前提下可考虑接受胸部放疗。放疗剂量推荐30Gy/10次，剂量可根据患者的靶区大小、肿瘤负荷、一般情况等综合判断进行调整。一般建议放疗在免疫联合化疗诱导治疗结束之后进行。（共识水平：95.3%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识13
临床问题13：局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗中是否增加免疫治疗？免疫巩固治疗模式 vs 免疫联合同步放化疗模式？放疗的剂量如何选择？
专家共识13：推荐LS-SCLC患者接受放化疗后的免疫巩固治疗。放疗的剂量推荐为45Gy/30次（2次/d）或60~70Gy/30次（1次/d）。免疫同步放化疗在LS-SCLC患者中的应用目前尚无确切证据，建议患者在有条件的情况下参加临床试验。（共识水平：92.6%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识14鉴于预防性脑照射（PCI）会降低肺癌患者的认知功能和生活质量，ASTRO指南认为，所有对化疗和(或)免疫治疗产生反应的肺癌患者都应先接受MRI重新评估，与放疗专家讨论后续治疗模式，以权衡疗效与生活质量。
临床问题14：SCLC免疫治疗时代，LS-SCLC和ES-SCLC患者是否应进行预防性颅部放射治疗（PC），还是应选择MRI定期监测？
专家共识14：建议通过颅脑MRI对化疗联合免疫治疗有反应、治疗前无脑转移、身体机能可耐受的患者重新评估疾病分期，排除脑转移的患者经充分知情沟通后个体化选择PCI或MRI定期监测。若患者后续接受常规MRI定期监测，监测频率建议为第1年每3个月1次，第2年每6个月1次。（共识水平：96%；推荐等级：Ⅱ级）
不良反应
专家共识15虽然在PACIFIC、ADRATIC等多项研究中证实，胸部放疗联合免疫治疗的肺炎发生率在可耐受的范围内，且较安慰剂组无明显增加。但也有研究提示，双免疫治疗的毒性风险增加，需高度警惕高级别肺炎的发生。
临床问题15：在放射免疫联合治疗之前，是否对患者进行肺炎风险评估？
专家共识15：免疫检查点抑制剂和胸部放疗联合使用可能增加肺损伤的风险，建议积极评估患者的危险因素；同时优化放疗计划，尽量降低对正常肺组织的损伤。（共识水平：100%；推荐等级：I级）
专家共识16ASTRO/ESTRO指南基于免疫药物机制，认为由于大部分免疫治疗药物具有很长的半衰期，因此在放疗阶段暂停免疫治疗意义不大。
临床问题16：晚期NSCLC给予胸部放疗，是否需要暂停免疫治疗？
专家共识16：现有研究提示，胸部放疗期间进行免疫治疗安全性可控，但需要结合人种差异、放射范围、基础肺功能等因素综合考量。（共识水平：94.8%；推荐等级：Ⅱ级）
专家共识17欧洲心脏病学会肿瘤心脏病指南推荐，在癌症诊断时和开始癌症治疗之前，根据患者自身因素及放疗与其他心脏毒性癌症治疗的协同作用等，对患者心血管疾病风险做出评估，并通过降低放疗剂量、提高放疗精度等方法减少心脏辐射暴露，降低患者在放疗中的心脏损伤风险。
临床问题17：如何规避放射免疫联合治疗心脏损伤风险？
专家共识17：接受免疫联合放疗的肺癌患者在治疗开始前应进行心血管风险评估。实施放疗时侧重于减少癌症治疗期间心脏和心血管亚结构的辐射暴露，且谨慎选择照射范围、照射剂量及放疗技术。（共识水平：100%；推荐等级：I级）
目前，肺癌治疗确实已迈入免疫治疗新时代，免疫治疗与放疗的联合应用在多种类型肺癌中展现出了积极前景，更是为不可切除肺癌患者的治疗带来新的希望。上述相关热点问题及争议点的明确，在为临床实践提供帮助的同时，也可为广大患者提供正确的健康指导，以优化治疗策略。未来，相信随着更多放免联合治疗的研究结果公布，许多尚存的问题有望得到更加确定和精准的解答。
参考文献1.不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识(2024年版).中华肿瘤防治杂志, 2024, 31(20):1223-1238.
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