为打败肺癌献上"良策"，2024 ASCO推动将理想照进现实
作者：Tony当前，肺癌仍然是全球和我国最为常见、致死数最高的癌症之一，因此诊疗相关进展也历来是美国临床肿瘤学会（ASCO）热度最高的环节。
奥希替尼被将了一军，“双抗”药领域刮起了大风，ADC药物摔了一跤……环顾今年的ASCO，又将为人类打败肺癌，献上哪些“良策”呢？
“潮起无潮落”从奥希替尼开始说起
如果你了解EGFR突变的NSCLC，那么奥希替尼就应该也不会陌生，它是第一个三代靶向药，最早的名称是AZD9291。
当时，AZD9291还只是为了针对第一代EGFR-TKI耐药突变T790M的治疗而研发的，没想到的是，神奇的AZD9291一路披荆斩棘，从二线到一线，再到术后辅助，拿到了诸多肺癌治疗适应症。
目前，奥希替尼基于在患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）展现的双重获益，已经成为国内外EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗。
命运的魅力就在于它的不可预见性，而由奥希替尼掀起的浪潮仍然高涨。
在ASCO全体大会专场公布的III期LAURA研究显示，针对根治性放化疗后EGFR突变III期不可切除NSCLC患者，奥希替尼能够带来具有统计学意义和高度临床获益的改善。
乔治城隆巴迪综合癌症中心Stephen V Liu表示，这项研究有可能改变临床实践。同时，这也意味着奥希替尼有望实现大满贯，完成从EGFR突变NSCLC晚期到早期再到局晚期精准治疗的全覆盖。
当然，优秀的可以成为标准，但标准又是在不断被突破中变得更优秀。
在奥希替尼挑战成为III期EGFR突变肺癌标准治疗时，埃万妥单抗+拉泽替尼也在挑战奥希替尼成为一线晚期NSCLC患者的新标准。
相比奥希替尼单药，埃万妥单抗+拉泽替尼的患者无进展生存时间能够延长7个月。ASCO会议报告显示，在具有高风险疾病生物标志物的患者中，如TP53共突变、可检测的循环肿瘤DNA（ctDNA）等，埃万妥单抗+拉泽替尼相比奥希替尼，可以为患者带来显著的生存获益。同时鉴于这些特征可以出现在85%左右的患者中，因此建议埃万妥单抗+拉泽替尼应成为一线治疗EGFR突变NSCLC的新标准。
这应该也是首次有药物直接和奥希替尼进行头对头研究。图片来源：摄图网
“后浪推前浪”“第四代EGFR靶向药”的挑战
奥希替尼被将了一军，胜负尚未可知。而埃万妥单抗+拉泽替尼这个组合的征途却并不打算停歇，且在今年的ASCO舞台上有着颇高的“出镜率”。
我们知道，靶向药都会面临耐药的问题，下一代药物的研发需要建立在对耐药机制的了解上，如此方能“对症下药”。如一、二代EGFR-TKI耐药后，EGFR基因继发出现T790M突变，目前NCCN指南推荐使用奥希替尼；而三代EGFR-TKI耐药后，又可能出现MET扩增、RET融合等，目前的探索方向倾向基于三代EGFR-TKI的联合治疗模式。浪潮奔涌，前浪也曾经是后浪，后浪也终会成为前浪。在民间，常常把埃万妥单抗称为“第四代EGFR-TKI”，它是一款以EGFR/MET为双靶点的药物；拉泽替尼是一种具有血脑屏障穿透能力的三代EGFR-TKI，对脑转移病灶有较好的控制率。ASCO会议上，这个组合在治疗 EGFR 非经典突变 NSCLC上也挥出了一拳。阿法替尼是当前唯一获批用于除Ex20ins外的 EGFR 非经典突变（如S768I，L861Q，G719X）的晚期NSCLC患者的靶向药。一项回顾性研究纳入 38 名未经靶向治疗的患者，其中 27 名患者阿法替尼治疗有效，中位无进展生存期（mPFS）为10.7个月（衡量治疗对控制疾病进展的有效性）。ASCO相关报告中，通过纳入EGFR非经典突变G719X（54%）、L861Q（24%）和 S768I（22%）患者接受埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗，初治亚组的患者客观缓解率（ORR）为 55%（可以理解为100人中有55人肿瘤缩小），mPFS 为19.5个月。先前接受过阿法替尼治疗的患者ORR 为45%，mPFS 为5.7个月。基于此，对于EGFR 非经典突变的晚期 NSCLC患者，在初治或经阿法替尼治疗出现疾病进展，埃万妥单抗+拉泽替尼将不失为一种治疗选择。不管前浪后浪，只要能乘风破浪，其实就能站在时代的浪尖。中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的转移部位，包括脑转移和软脑膜疾病，特别是 EGFR 突变NSCLC的脑转移风险更高，5年累积发生率高达71%。近年来，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等三代EGFR靶向药在控制脑转移方面显示出较好的疗效。然而，在目前的临床试验中，通常将伴有活动性脑转移或软脑膜疾病的 EGFR 突变NSCLC 患者排除在外。因此，进一步探索三代 EGFR靶向药的联合治疗方案，是伴 CNS 转移患者的未竟需求。ASCO大会上介绍了首个成功评估埃万妥单抗+拉泽替尼治疗伴活动性CNC转移的EGFR突变NSCLC有效性的研究，研究入组使用过奥希替尼或含铂化疗后进展的 EGFR 突变肺癌患者，在接受标准剂量的联合方案治疗后，能够显示出在控制CNS转移方面具有临床获益。不过，浪潮之下，也有暗流涌动。埃万妥单抗+拉泽替尼代表了当前医学探索靶向药联合治疗模式的一斑。目前针对EGFR靶向药耐药机制的药物研发有很多，除EGFR/MET双靶点外，TROP2 ADC、HER3 ADC等也有临床在开展。但是，埃万妥单抗+拉泽替尼联用方案是目前进度较快，且被证明疗效的一个。不过，相比奥希替尼，埃万妥单抗+拉泽替尼又存在更多的不良反应问题，低白蛋白血症和外周水肿、静脉血栓的发生率也要更高。此外，相关药物尚未在国内上市，还需考虑药物的可及性、经济性问题。所以，要真的比过奥希替尼，埃万妥单抗目前可能还欠缺实力。
就像这场学术盛宴所展开的如椽大笔，它描绘的每一种新药物、新方案，既宏伟壮阔，又细致入微。
“风起浪不停”“双抗”药物强势出击，起个大风未尝不可
尽管“第四代EGFR靶向药”尚未正名，但埃万妥单抗所在的双特异性抗体（简称“双抗”）领域已然刮起了大风。
“双抗”药物，是指通过细胞融合或重组DNA技术制备的人工抗体，可以同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。
近期国内获批联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR 突变NSCLC的AK112 (依沃西)，即是靶向PD-1/VEGF的双抗药物。
2024 ASCO年会报告显示，对于EGFR靶向治疗失败的患者（＞85%患者接受过三代EGFR靶向药治疗），AK112联合化疗能够改善患者的生存获益，并且对脑转移患者也能起到较好的控制作用。
从逻辑上看，PD-1单抗联合化疗/小分子抑制剂已经成为多种癌症的一线治疗方案，那么通过构建“PD-（L）1+X”双抗的靶点组合策略来实现“1+1>2”的效果，显然更容易被验证（提升安全性的同时降低毒性）。
风起浪涌之际，一切都处于变局之中。
除了聚焦“EGFR+X”靶点、“PD-（L）1+X”靶点外，围绕CD3打造双抗也是一种稳妥的策略。
双特异性T细胞衔接剂（BiTE）是近几年广受关注的一类双抗，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使它们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。
近期，FDA加速批准的靶向DLL3和CD3的BiTE——塔拉妥单抗（Tarlatamab），其治疗小细胞肺癌（SCLC）的成果令人惊喜。
在二期治疗晚期SCLC患者的研究中，10mg治疗组和100mg治疗组患者ORR分别为40%、32%，中位PFS分别为4.9个月、3.9个月，其中10mg组患者的中位总生存期（mOS）更是达到了14.3个月。
要知道在目前卡铂和依托泊苷联合阿替利珠单抗治疗一线SCLC患者总生存期约为12.3个月，何况是塔拉妥单抗研究的入组基线患者普遍为二线、三线患者，从中也能看到其具备挑战SCLC一线疗法的潜力。
很多时候，风云变幻只在朝夕间，但机会也蕴藏其中。
近两年双抗领域接连爆发，国内的创新药更是积极入局，本次ASCO会议还有PD-L1/TGFβ双抗SHR-1701、EGFR/MET双抗MCLA-129等进行最新进展报告，双抗领域的“天花板”不断被太高，患者接触到好药的可能性也因此而提高。
“也别太浪，容易摔跤”劲头火爆的ADC药物就摔了一跤
融合了靶向疗法与化疗优势的抗体偶联药物（ADC），已经成为晚期NSCLC二线治疗的明星药物。
在今年的ASCO会议报告中，也有相关研究正在将ADC与靶向药物或免疫药物进行联合推向NSCLC一线治疗。
譬如，作为HER2之后ADC最为火爆的靶点之一，靶向TROP2的ADC药物也一直备受关注，目前在肺癌领域内，关注度较高的有戈沙妥珠单抗、Dato-DXd和SKB264。
我们相信这将会改变潮水方向。但在此之前，ADC却先摔了一跤。
今年以来，围绕戈沙妥珠单抗和Dato-DXd的两个重磅研究相继公布，结果却令人大跌眼镜，均未达到预期。
而且相似的是，两个研究同样是多西他赛作为对照组，同时入组患者为铂类化疗、免疫治疗进展的二线NSCLC人群，且不对TROP2表达做要求，意味着面向的是二线晚期NSCLC的全人群，算是非常激进的举措了。
这也能从侧面看出，靶向TROP2的ADC药物在NSCLC全人群治疗上还面临较大的困难，先突破EGFR突变患者可能会是更好的选择。
再回看戈沙妥珠单抗，结合研究披露和ASCO报告的信息，在没有对抗PD-（L）1药物产生反应的患者亚组中，使用戈沙妥珠单抗的患者有超过3个月的生存延长，从中又能看到“ADC+免疫治疗”所具备的潜力。
而在ASCO会议报告中，SKB264联合PD-L1单抗KL-A167在未经治的晚期NSCLC中展现出有前景的疗效结果，并且安全性可控。今年AACR大会公布的2线NSCLC临床数据也显示，SKB-264在EGFR突变的NSCLC患者群体中疗效显著优于现有的同类药物。这同样显示出“ADC+免疫治疗”的喜人前景。
潮水汹涌，却不能只流于表面。
目前国产ADC也正全面崛起，除了HER2、TROP2等热门靶点，还涉猎有更多新靶点，如靶向Nectin-4的ADC新药9MW2821、靶向B7-H3 的ADC新药HS-20093、靶向B7-H3 的ADC新药MHB088C、靶向EGFR的ADC新药MRG003等。今年ASCO大会上，我国共有9项ADC相关研究入选口头报告。
在这个ADC大爆炸时代，T-DXd如日中天，但挡住的也只是HER2 ADC的想象空间。风险没有消失，机遇也始终存在，我们同样期待在B7-H3、ROR1、EGFR等靶点出现划时代的药物，期待通过“ADC+免疫治疗”、“ADC+靶向治疗”等积极探索，为临床带来更多治疗选择。
争做时代“弄潮儿”小细胞肺癌（SCLC）治疗迎来春天？
SCLC约占肺癌的10%-15%，作为发病率较高但又缺乏有效治疗手段的瘤种，双抗、ADC类药物在其一线治疗的探索也一直是焦点。
近两年在SCLC上有两个大热的靶点，一是B7-H3，二是DLL3。
如上文中提到的靶向DLL3/CD3的双抗Tarlatamab获批，就为SCLC的诊疗注入了一剂“强心针”。同时，目前靶向DLL3的核药也已进入到临床研发阶段，ABD-147是全球首款获批临床的靶向DLL3的放射性治疗药物，核素为Actinium-225，拟用于治疗SCLC。我们期待在治疗手段还有巨大空白的SCLC上，DLL3靶点能带来更多的突破。
在B7-H3靶点上，ADC药物DS-7300 (ifinatamab deruxtecan,I-DXd)有望成为该靶点首款获批药物。研究显示，DS-7300在后线SCLC人群中疗效显著，ORR为52.4%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.2个月，这些结果使得DS-7300成为SCLC领域极具前景的治疗选择。
乘风破浪，蓄势向上，未竟的需求也将迎来希望的曙光。
当前在SCLC领域中的前沿探索中，新药的开发以及免疫联合用药方案正在改善广泛期SCLC患者的生存获益，但在局限期SCLC中的疗效仍缺乏高级别循证医学证据佐证。
在今年ASCO大会上，备受瞩目的ADRIATIC 研究揭示，通过对比度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+替西木单抗、安慰剂治疗，验证了同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗，能够实现中位PFS及中位OS的双获益，将为局限期SCLC患者的治疗注入全新活力。
针对SCLC的诊疗历来棘手，但近期好消息又接连不断，我们期待真正迎来SCLC诊疗春天的那一天！
小结
ASCO会议如火如荼，更多前沿进展层出不穷，介绍片面还需担待。
同时，我们也看到了新药、新方案所带来的希望。比如PD-1双抗是PD-1单抗的迭代，ADC又是化疗的迭代，那么，我们也值得期待在未来进入到 “PD-1+ADC”标准治疗时代以及“双抗和ADC共舞”的时代，如果将两种新型药物联用，糅合到一起，“双抗+ADC”的模式会不会又能带来新的启发和改变。
时代的浪潮在奔涌中前行！而满足患者未竟的需求，提升他们的获得感安全感认同感，才能让患者拥有更多希望，让涓滴努力汇聚成健康攸关、生命至上的浩荡江河！
参考文献 Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017Nov 18. PMID: 29151359.
Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib inUntreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012. LBA14 - Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial James C-H Yang, Lecia V Sequist, Sarayut Lucien Geater, et al., Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6 Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1. Epub 2015 Jun 4. Han G, Bi J, Tan W, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南 (2021 年版). 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.
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