“一药双靶”新进展！破局肺癌靶向治疗耐药有奇功
作者：Tony最近一段时间，AK112 (依沃西，Ivonescimab)这个名字高频次地“亮相”医药圈，不知你有没有听说过？
5月24日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，AK112国内获批上市，联合化疗用于经 EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的治疗。
5月31日，据官方资料显示，AK112与K药（帕博利珠单抗）在头对头PK胜出！在意向治疗人群 (ITT) 中，AK112相较于K药显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）也优于预期。
5月31日，上市一周左右的AK112已开出首张处方单，零售价显示为2299元/100mg/10ml/瓶。
6月1日，中山大学肿瘤防治中心张力教授在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口头报告AK112首发肺癌适应症的Ⅲ期临床研究，提示对于EGFR-TKI治疗失败的患者（研究中＞85%的患者曾接受过三代EGFR-TKI治疗），AK112联合化疗能够改善PFS，并保持了可控的安全性。
EGFR-TKI治疗进展后“双抗”药物来帮忙
对于经过EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者，PD-1抑制剂等肿瘤免疫治疗的效果不尽如人意，即便是久负盛名的K药和O药（纳武利尤单抗），在与化疗联用的研究中，也没有表现出显著的疗效获益。
目前临床上也存在免疫治疗+免疫治疗的“双免疗法”，多项临床研究证实二者联合可以提高疗效。但也存在不少问题，如获益人群有限，不良反应发生率提高，联合应用空间有限等。
因此，双特异性抗体（简称“双抗”）药物应运而生。
双抗是指一个抗体分子可以和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合。双抗增加了一个特异性抗原的结合位点，因而特异性更强，可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，临床疗效和安全性有望更佳。同时还能有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等，理论上能够起到1+1>2的效果。
“双抗”构建示意图（以靶向HER2/EGFR为例）
AK112是一款包含“免疫治疗+抗血管生成”协同机制的肿瘤治疗双抗药物，可以同时靶向 PD-1 和 VEGF 靶点，即它可以阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，并阻断VEGF与VEGF受体的结合，发挥抗肿瘤活性。鉴于PD-1和VEGF在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，进一步增强抗肿瘤活性。
基于研究中显示的疗效和安全性，以及AK112与K药的研究对比，也进一步证明双抗药物在靶向药耐药后的治疗潜力。
不过，也有业内人士指出，真实世界中，NSCLC患者更多的临床治疗方案是K药+化疗，而不是K药单药。AK112想要全面证明自己，还需要加快AK112+化疗与K药+化疗的对比研究。
同时，虽然目前AK112的定价2299元/100mg/10ml/瓶，远低于K药在中国区目录价格17918元/100mg /4ml/瓶，但是，AK112获批剂量为20mg/kg，如60kg体重的患者单次注射就需要1.2g，单次剂量的费用将达到12×2299=2.7588万元，按每三周注射一次的频次，年治疗费用或将达到近47万元，推算整体患者年治疗费用为40-60万元，在进入医保或赠药前经济负担并不轻松。图片来源：摄图网
“双抗”药物治疗NSCLC现状
双抗药物“一药双靶”，在增强有效性的同时改善安全性，并扩宽了联合用药潜能。目前双抗药领域发展迅速，在条件允许的情况下，未来将有希望改善NSCLC的治疗现状。
当前，除了上述介绍靶向PD-1 / VEGF的AK112外，还有多款双抗药物已被应用于NSCLC患者的研究和诊疗。
靶向EGFR/c-MET『埃万妥单抗（Rybrevant）』
MET基因扩增和c-MET蛋白过表达是第三代EGFR-TKI治疗耐药后常见的耐药机制，埃万妥单抗是一款靶向EGFR/c-MET的双抗药，可阻断EGFR和c-MET两条通路。因此，民间也有将之称为“第四代EGFR-TKI”的说法。
一项埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗研究数据显示，该联合方案在EGFR-TKI耐药后NSCLC患者中产生了较高的总缓解率。拉泽替尼是一种具有血脑屏障穿透能力的三代EGFR-TKI，对脑转移病灶有较好的控制率。
故而，埃万妥单抗+拉泽替尼的组合，与AK112 “免疫治疗+抗血管生成治疗”的机制异曲同工，进一步证实相关方案存在延长NSCLC患者生存获益的潜力。
此外，靶向EGFR/c-MET的双抗药还有AZD9592、MCLA-129、EMB-01等。其中，AZD9592是一种双特异性抗体偶联物 (ADC)，主要用以应对三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后的情况，将有可能成为埃万妥单抗强有力的竞争者。
靶向PD-1/CTLA-4『卡度尼利单抗（AK104）』
基于上述内容，我们看到了“免疫+抗血管生成”治疗模式在NSCLC治疗中的协同作用。一项发表于British Journal of Cancer的研究也显示，卡度尼利单抗+安罗替尼可以为晚期NSCLC患者提供一种新的无化疗方案选择，并探索了相关用药的最佳剂量。
卡度尼利单抗是一种可同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗药物，可同时阻断PD-1和CTLA-4两条信号通路的活化，恢复人体免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。安罗替尼是第三代EGFR-TKI，通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞活性和调节免疫微环境实现治疗目的。
此外，目前比较受关注的还有KN046，它是靶向PD-L1/CTLA-4的双抗药物。不过，根据去年公布的面向晚期鳞状NSCLC的III期临床试验进展，因为OS（总生存期）未达到统计学显著性差异，研究将继续进一步进行后续相关数据的收集和分析。
靶向PD-L1/TGF-β『SHR-1701』
SHR-1701是抗PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白。其中，TGF-β除了可以促进肿瘤的进展和转移之外，还能进一步上调抗原递呈细胞（APC）上的PD-L1表达。
SHR-1701在抑制PD-（L）1通路基础上，同时抑制TGF-β通路，促进效应性T细胞的活化，增强免疫应答，发挥免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
既往研究揭示，SHR-1701在晚期PD-L1阳性，EGFR-TKIs耐药和既往PD-(L)1治疗失败的NSCLC患者均显示出抗肿瘤活性和安全性，为相关患者提供了一种新的治疗思路。2024年ASCO会议报告显示，在不可切除的III期NSCLC中，新辅助SHR-1701联合化疗后进行手术或放疗也显示出有希望的抗肿瘤活性，可以让患者获得更好的生存结果。
靶向HER3/EGFR『SI-B001』
SI-B001是一款靶向人表皮生长因子受体3（HER3）和EGFR的双抗药物，可同时阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。而且SI-B001并不会直接与HER3相结合，避免了分子对于维持正常生理功能靶点的抑制作用，毒副作用更低。
体内外的药效学研究表明，SI-B001有潜力克服EGFR靶向治疗后因HER3引起的耐药，获得比EGFR单抗和HER3单抗联用更好的药效。
BL-B01D1则是根据SI-B001开发的靶向HER3/EGFR的双抗ADC，目前针对NSCLC患者已开展III期研究，期望能够带来新的优异疗效表现。
靶向HER2/HER3『泽妥珠单抗（MCLA-128）』
泽妥珠单抗是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双抗药物，可以同时阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导。因为NRG1是一种与HER3结合的配体，可促进HER3与其他HER/ERBB激酶的异二聚化、肿瘤发生和下游信号的增加，因此，泽妥珠单抗可能对NRG1融合阳性肺癌具备显著疗效。
根据近期的研究结果显示，在晚期NRG1阳性NSCLC患者中，采用泽妥珠单抗治疗的总缓解率（ORR）为37.2%，临床获益率为61.5%，中位缓解持续时间（DoR）为14.9个月，证明了其能够为相关患者带来明显的生存获益。
小结
从“双抗”药物「身兼两职」的模式，我们看到了新药研发更高安全性和有效性的可能。而且，目前其实也不仅限于“双抗”药物了，还有“三特异性抗体”、“四特异性抗体”等同时靶向多种抗原表位的“多特异性抗体类”药物也进入到临床研发阶段 ，相信「一身多职」的药物离我们也并不遥远。
希望朋友们不要因为疾病治疗或耐药问题而过度悲观，遵守医嘱按时服药、按时复查，及时且积极处理副作用，不轻信“偏方”和“谣传”，剩下的交给时间，静待新药，坚持就有希望！
参考文献 https://dailyreporter.esmo.org/e ... -egfr-mutated-nsclc Yang JC，et al. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant,EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study. 2023 ASCO, LBA9000. Si Y, et al. An Anti-EGFR/anti- HER2 Bispecific Antibody with Enhanced Antitumor Activity Against Acquired Gefitinib-Resistant NSCLC Cells. Protein Pept Lett. 2021;28(11):1290-1297. MA07.04 - Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC Jifeng Feng et al. 2023 ESMO ASIA.Merus’ Zeno Interim Data Continues to Demonstrate Robust and Durable Responses in NRG1+ Cancer - Merus
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