罕见肺大细胞神经内分泌癌治疗探索，王慧娟教授带你掌...

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真实病例临床实践经验分享，带你掌握ALK阳性肺大细胞神经内分泌癌的治疗之道。

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是临床中比较罕见的肺部肿瘤，发病率仅占肺恶性肿瘤的2.1%-3.5%[1]，因其诊断和治疗都十分棘手，备受业界关注。临床实践中，LCNEC的治疗效果如何？如何选择用药？“医学界”诚邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享LCNEC的用药实践经验以及患者全程管理优化之道。

LCNEC临床治疗，“分类“是关键

LCNEC属于肺神经内分泌肿瘤的一种。根据组织学分类，肺神经内分泌肿瘤可分为典型类癌（TC），不典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和LCNEC四种类型，其中LCNEC仅占2.1%-3.5%。LCNEC患者往往缺乏特异性临床表现，症状隐匿，多数患者首次就诊时就已经出现局部或全身转移[2]。在影像学方面，LCNEC亦缺乏特异性表现，仅通过影像学检查诊断十分困难，往往需要病理学确诊。

由于其非常罕见，尚无临床试验确定针对局限性或晚期LCNEC的最佳治疗方法。对于LCNEC的治疗，王慧娟教授表示“医生一定要有意识，就是LCNEC是分两种类型的。一类是生物学行为类似于SCLC的SCLC类型LCNEC，表现以TP53和RB1共表达为主；另一类是非小细胞肺癌（NSCLC）类型LCNEC，其生物学行为类似于NSCLC。切勿把患者都归类于SCLC，让患者错失长期生存的治疗机会。因此，临床上遇到LCNEC患者，首先是将患者进行区分，评估其生物学行为是更倾向于SCLC还是NSCLC。如果是倾向于NSCLC的LCNEC患者，建议尽可能的按照NSCLC的治疗模式，包括靶向基因检测、靶向治疗等。”

ALK阳性LCNEC的药物选择

整体来讲，合并ALK阳性突变的LCNEC发生率还是比较低的。目前尚无典型类癌ALK阳性突变的相关报道，不典型类癌中合并ALK阳性的报道仅有3例，LCNEC中ALK阳性报道共有3例。对于ALK阳性突变的LCNEC患者是采用ALK-TKI药物一线治疗还是比较可行的。

目前国内获批一线治疗的ALK-TKI有一代克唑替尼、二代阿来替尼和塞瑞替尼。PROFILE 1014研究显示[3]，相比标准一线化疗，克唑替尼一线治疗ALK阳性突变NSCLC患者无进展生存期（PFS）显著延长（中位10.9个月 vs 7.0个月，P<0.001）。ALEX Ⅲ期研究显示[4]：阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS达到34.8个月，相比克唑替尼显著延长23.9个月（p<0.0001）。此外，探索性分析显示：无论EML4-ALK融合突变变体亚型如何，阿来替尼均具有优异疗效，PFS显著优于克唑替尼[5]。

图1. ALEX Ⅲ期研究PFS结果

基于ALEX研究结果，我国国家药品监督管理局（NMPA）于2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。且最新中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南亦将阿来替尼推荐为一线优先选择。

表1.CSCO2020版NSCLC诊疗指南中对ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗推荐

王慧娟教授表示“从循证证据和指南推荐来看，二代ALK抑制剂优于一代。阿来替尼34.8个月的中位PFS不仅是为临床提供了新的治疗选择，也为患者提供了战胜肿瘤的决心。我在临床实践中遇到过一个38岁的LCNEC女性患者，送检时无意中发现是EML4-ALK融合突变患者。给予阿来替尼一线治疗效果非常好，治疗过程中患者的不良反应比较轻，基本上可耐受。该患者一线仅接受阿来替尼治疗就维持了2年多的无进展生存，这为患者争取了非常长的生存时间，而且患者比较年轻，这对于患者来说，无论是从家庭还是自身工作或者生活来讲都是非常有帮助的。”

ALK阳性LCNEC患者长生存管理之道

王慧娟教授表示，“ALK阳性肺癌患者生存期较长，其临床管理是一门很大的学问。长期诊疗过程中如何让病人定期来复诊以观察病情变化？多长时间复查一次比较合适？都是临床医生面临的问题。过去由于慈善赠药政策的要求，接受靶向治疗的患者往往都是每2个月复查一次，但现在大部分患者是在门诊通过医保买药，对于超长生存的患者是不是还需要每2个月复查一次还需要不断的探索。我们目前的经验是，接受靶向治疗第一月的患者应该按照标准进行复查，因为ALK阳性患者很容易出现脑转移，因此需要及时进行CT、磁共振检查来判断肿瘤是否得以控制，如果患者病情控制的很好，后期随访我们一般建议可以3个月复查一次。对于有头部转移的患者，因为磁共振做的时间比较长而且经济负担比较重，一般建议半年做一次。但有症状的患者应该随时就医检查。“

专家简介

王慧娟 教授

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 常委

CSCO患者教育专家委员会 常委

CSCO免疫治疗专家委员会 常委

国际肺癌研究会(IASLC) 会员

河南省抗癌协会青年理事会 常务理事

河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会第二届青年委员会 委员

国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委

参考文献：

[1]吴宇琪, 毕楠. 肺大细胞神经内分泌癌的分子分型及临床治疗进展.中国肿瘤临床.2020;47(2):99-104.

[2]杨雯佳,韩宝惠.肺大细胞神经内分泌肿瘤的诊疗现状和研究进展.癌症进展.2017;15(11):1250-1254.

[3]WU YL, LU S, LU Y, et al. Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol,2018, 13(10): 1539-1548.

[4]Peters et al. ASCO20 Virtual Scientific Program; 2020 May 29. Abstract #9518.

[5]Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al.Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-positive Advanced Non-small-cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol, 2019