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[基础知识] 肺癌可用靶点——CDK4/6

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729 2 小方 发表于 2022-5-24 11:26:20 |

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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 * [% t( h9 R  t+ `' J9 k! p  C: W
: k4 `; O, ^% ]3 U9 e' X+ P
一、靶点介绍
: l/ m8 I) ~- z6 d( e9 H
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。

2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29

小方  版主 发表于 2022-5-24 11:28:45 | 显示全部楼层 来自: 吉林四平
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 % _: @; m3 T3 j
- F( p- ]( ]* B; ^  K8 }
二、可用药物

9 k+ q7 A" [1 n人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。$ ~& X. h: P% t8 t1 y. m
$ ]( D0 ]# j/ x! N' B: I9 j, R3 B
20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
2 X* ]8 \0 a8 \( q2 a) s3 G, Y' @3 B8 B4 Z/ y4 }
瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
0 n6 m$ u9 @$ S! S4 Z% m% l( ~2 T' q+ ?. w& d
阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]5 S0 w+ d5 ~: D# |& [# @2 Z0 \8 M

0 S. {2 G* U! i3 ~1 O
图片1.png
* j4 r8 j3 ~! _4 X% |/ G/ E( c  {图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2]

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小方  版主 发表于 2022-5-24 11:29:24 | 显示全部楼层 来自: 吉林四平
三、参考文献
* k1 H* J& y3 S. q8 d4 ]
[1]刘子齐,左涛,徐锋,徐平.CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展[J].生物工程学报,2021,37(07):2232-2239.DOI:10.13345/j.cjb.200455. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 2kMJdUjdCa4V0koSdDo
, A9 ^1 x' W" p4 O6 K[2]柳叶,陈雪松.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(07):1315-1321. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... mnJrk7wgH0j1mfPOzDq

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